Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Azculem 25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Azculem

Dane przedkliniczne dotyczące azacytydyny obejmują szczegółowe informacje na temat genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, które zostały uzyskane w toku badań na zwierzętach laboratoryjnych. Informacje te są kluczowe dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku Azculem (25 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań) u pacjentów.¹

Genotoksyczność

Azacytydyna wykazuje istotne działanie genotoksyczne, co potwierdzono w badaniach in vitro. Substancja ta indukuje zarówno mutacje genowe, jak i aberracje chromosomowe w różnych układach komórkowych, w tym w komórkach bakterii oraz ssaków.²

Rakotwórczość

Potencjalne działanie rakotwórcze azacytydyny oceniano w długoterminowych badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach. Wyniki tych badań wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów w różnych narządach i układach.³

Wyniki badań rakotwórczości u myszy

U myszy po podaniu azacytydyny zaobserwowano następujące zmiany nowotworowe:

• Guzy układu krwiotwórczego u samic – przy podawaniu dootrzewnowym trzy razy w tygodniu przez 52 tygodnie⁴
• Zwiększona częstość występowania nowotworów w kilku lokalizacjach anatomicznych przy podawaniu dootrzewnowym przez 50 tygodni:
  • Układ chłonno-siateczkowy
  • Płuca
  • Sutki
  • Skóra

⁵

Wyniki badań rakotwórczości u szczurów

Badanie rakotwórczości przeprowadzone na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania guzów jądra po ekspozycji na azacytydynę.⁶

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Embriotoksyczność

Wczesne badania embriotoksyczności u myszy dostarczyły następujących danych:

• Częstość wewnątrzmacicznej śmierci zarodków na poziomie 44% (manifestująca się zwiększoną resorpcją) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny w okresie organogenezy⁷
• Nieprawidłowości rozwojowe w mózgu u myszy, którym podano azacytydynę podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego⁸

W badaniach na szczurach wykazano, że azacytydyna:

• Nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją⁹
• Wykazywała wyraźne działanie embriotoksyczne, gdy podawano ją w okresie organogenezy¹⁰

Wady rozwojowe u płodów szczurów

Nieprawidłowości rozwojowe obserwowane u płodów szczurów podczas organogenezy po ekspozycji na azacytydynę obejmowały:¹¹

Toksyczność reprodukcyjna u samców

Badania nad wpływem azacytydyny na płodność samców wykazały istotne niekorzystne efekty:

1. U samców myszy – podanie azacytydyny przed kopulacją z nienarażonymi na lek samicami prowadziło do:¹²
   • Obniżonej płodności
   • Utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego
   • Zwiększonej śmiertelności pourodzeniowej potomstwa
2. U samców szczurów – podanie azacytydyny skutkowało:¹³
   • Utratą masy jąder i najądrza
   • Obniżoną liczbą plemników
   • Obniżonym współczynnikiem ciąż u samic pokrytych przez leczonych samców
   • Zwiększeniem liczby płodów nieprawidłowych
   • Zwiększeniem liczby straconych płodów u pokrytych samic