Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie produktu leczniczego Azculem wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne działania niepożądane oraz konieczność regularnego monitorowania stanu pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia azacytydyną.¹

Toksyczność hematologiczna

Podczas leczenia azacytydyną często występuje toksyczność hematologiczna objawiająca się niedokrwistością, neutropenią i małopłytkowością. Szczególnie nasilone objawy obserwuje się w trakcie pierwszych 2 cykli terapii. W celu monitorowania odpowiedzi na leczenie oraz toksyczności należy regularnie wykonywać pełną morfologię krwi, co najmniej przed każdym cyklem leczenia.²

Po podaniu zalecanej dawki w pierwszym cyklu, w zależności od wartości nadiru i odpowiedzi hematologicznej, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki lub opóźnienia jej podania w kolejnych cyklach. Należy pouczyć pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania epizodów gorączkowych. Ponadto, zarówno pacjenci jak i lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia.³

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej podczas leczenia azacytydyną obserwowano przypadki postępującej śpiączki wątrobowej i zgonu. Szczególnie dotyczyło to pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy poniżej 30 g/l.⁴

Należy podkreślić, że stosowanie azacytydyny jest przeciwwskazane u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby.⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów leczonych azacytydyną dożylnie w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami raportowano zaburzenia czynności nerek o różnym nasileniu – od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy do niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem.⁶

Udokumentowano również przypadki nerkowej kwasicy cewkowej u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) leczonych azacytydyną i etopozydem. Stan ten definiowany jest jako zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l przy współwystępowaniu zasadowego moczu i hipokaliemii (stężenie potasu w surowicy poniżej 3 mmol/l).⁷

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia wodorowęglanów w surowicy (poniżej 20 mmol/l) lub zwiększenia stężenia kreatyniny bądź BUN w surowicy, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie leku.⁸

Pacjentów należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłaszania personelowi medycznemu objawów takich jak skąpomocz i bezmocz.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek powinni podlegać ścisłej obserwacji pod kątem toksyczności, mimo że nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek. Jest to szczególnie istotne ze względu na fakt, że azacytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹⁰

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem leczenia azacytydyną i przed każdym kolejnym cyklem terapii należy wykonać:¹¹

• Próby czynnościowe wątroby – w celu monitorowania funkcji tego narządu
• Oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy – dla oceny funkcji nerek
• Oznaczenie stężenia wodorowęglanów w surowicy – w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej

Dodatkowo należy wykonywać pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby monitorować odpowiedź na leczenie i toksyczność, jednak nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia.¹²

Choroby serca i płuc

Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA-AML-001), dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u tych pacjentów.¹³

Najnowsze dane z badań klinicznych obejmujących pacjentów z chorobami układu krążenia lub płuc w wywiadzie wykazały istotnie zwiększoną częstość występowania zdarzeń dotyczących serca związanych ze stosowaniem azacytydyny.¹⁴

Z tego względu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny pacjentom z chorobami serca i płuc w wywiadzie. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie terapii.¹⁵

Martwicze zapalenie powięzi

U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. W przypadku wystąpienia tego powikłania należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Azculem oraz bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.¹⁶

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza jest potencjalnym powikłaniem, które może wystąpić podczas leczenia azacytydyną, szczególnie u pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem terapii. Pacjenci z takim czynnikiem ryzyka powinni być ściśle monitorowani, a w ich przypadku należy wdrożyć odpowiednie środki ostrożności.¹⁷

Zespół różnicowania

U pacjentów otrzymujących azacytydynę do wstrzykiwań raportowano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Jest to poważne powikłanie, które może prowadzić do zgonu.¹⁸

Objawy kliniczne zespołu różnicowania mogą obejmować:¹⁹

• Niewydolność oddechową – manifestującą się dusznością, przyśpieszonym oddechem
• Nacieki w płucach – widoczne w badaniach obrazowych
• Gorączkę – często wysoką, trudną do opanowania
• Wysypkę skórną – o różnym charakterze i nasileniu
• Obrzęk płuc – prowadzący do narastających trudności w oddychaniu
• Obrzęk obwodowy – dotyczący kończyn, twarzy
• Szybki przyrost masy ciała – spowodowany zatrzymywaniem płynów
• Wysięk do opłucnej – pogarszający funkcję oddechową
• Wysięk do osierdzia – mogący prowadzić do tamponady serca
• Niedociśnienie – czasem wymagające intensywnego leczenia
• Zaburzenia czynności nerek – od łagodnych do ciężkich

W przypadku podejrzenia zespołu różnicowania należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów oraz monitorowanie parametrów hemodynamicznych. Zaleca się czasowe przerwanie podawania azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów. W przypadku ponownego wystąpienia objawów należy zachować szczególną ostrożność.²⁰