Właściwości farmakodynamiczne
Azculem 25 mg/ml

Mechanizm działania azacytydyny

Azacytydyna (analog pirymidyny, kod ATC: L01BC07) wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe. Efekty terapeutyczne leku opierają się na dwóch głównych mechanizmach: działaniu cytotoksycznym wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym oraz hipometylacji DNA. Cytotoksyczność azacytydyny wynika z kilku procesów, które obejmują: hamowanie syntezy DNA, RNA i białek, wbudowywanie do RNA i DNA oraz aktywację szlaków uszkodzenia DNA. Warto podkreślić, że komórki niedzielące się charakteryzują się względną niewrażliwością na działanie azacytydyny.¹

Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i śmierć komórkową może przyczyniać się do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu. Należy jednak zaznaczyć, że względne znaczenie hipometylacji DNA w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi działaniami azacytydyny dla efektów klinicznych nie zostało jednoznacznie określone.²

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów

MDS, CMML i AML (20-30% blastów w szpiku)

Skuteczność i bezpieczeństwo azacytydyny oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym fazy III (AZA PH GL 2003 CL 001) prowadzonym metodą otwartej próby w grupach równoległych. Badanie obejmowało dorosłych pacjentów z następującymi rozpoznaniami:³

• MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku wg Międzynarodowego Punktowego Systemu Rokowniczego (IPSS)
• Niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB)
• Niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (RAEB-T)
• Zmodyfikowana przewlekła białaczka mielomonocytowa (mCMML) wg klasyfikacji French American British (FAB)

Pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) zgodnie z aktualną klasyfikacją WHO są uznawani za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). W badaniu porównywano azacytydynę z najlepszym leczeniem objawowym (BSC) (n = 179) z tradycyjnymi metodami leczenia (CCR). CCR obejmowało samo BSC (n = 105), cytarabinę w małych dawkach i BSC (n = 49) lub standardową chemioterapię indukcyjną i BSC (n = 25).⁴

Schemat dawkowania azacytydyny obejmował podawanie podskórne w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował 21-dniowy okres odpoczynku (cykl 28-dniowy). Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 9 (zakres 1-39), a średnia liczba cykli 10,2. W populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) mediana wieku pacjentów wynosiła 69 lat (zakres 38-88 lat).⁵

Wyniki leczenia w zakresie przeżywalności

W analizie ITT obejmującej 358 pacjentów (179 w grupie azacytydyny i 179 w grupie CCR) leczenie azacytydyną wiązało się z istotnym wydłużeniem mediany całkowitego czasu przeżycia – 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w grupie CCR. Różnica wynosiła 9,4 miesiąca, a wartość p w stratyfikowanym teście log-rank 0,0001. Współczynnik ryzyka (HR) dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Odsetek przeżycia dwuletniego był znacząco wyższy w grupie azacytydyny i wynosił 50,8% w porównaniu z 26,2% w grupie CCR (p <0,0001).<sup data-drug="Azculem" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR) leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43, 0,77). Dwuletni współczynnik przeżycia wynosił 50,8% u pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 26,2% u pacjentów otrzymujących CCR (p 6

Korzyści dotyczące czasu przeżycia po zastosowaniu azacytydyny były spójne, niezależnie od rodzaju leczenia CCR zastosowanego w grupie kontrolnej. Podobne wyniki dotyczące mediany całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano również we wszystkich podgrupach cytogenetycznych IPSS (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7).⁷

Analizy podgrup wiekowych wykazały zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach wiekowych (<65 lat, ≥65 lat i ≥75 lat). Leczenie azacytydyną wiązało się również z istotnym wydłużeniem mediany czasu do zgonu lub transformacji w AML wynoszącej 13,0 miesięcy, wobec 7,6 miesiąca w grupie CCR (poprawa o 5,4 miesiąca, p=0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank).<sup data-drug="Azculem" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (8

Wpływ na potrzebę przetoczeń

Leczenie azacytydyną prowadziło do zmniejszenia częstości występowania cytopenii i związanych z nimi objawów. Zaobserwowano redukcję potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek (RBC) i płytek krwi. Wśród pacjentów leczonych azacytydyną, którzy początkowo byli zależni od przetoczeń RBC, 45,0% uniezależniło się od nich w trakcie leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w grupie CCR (istotna statystycznie różnica wynosząca 33,6%, p<0,0001, 95% CI: 22,4; 44,6).<sup data-drug="Azculem" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie azacytydyną wiązało się również ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i związanych z nimi objawów. Leczenie azacytydyną prowadziło do zmniejszenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek (RBC) i płytek krwi. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek w trakcie okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR [statystycznie istotna (p 9

U pacjentów, którzy uniezależnili się od przetoczeń RBC, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy.¹⁰

Ocena odpowiedzi na leczenie

Odpowiedź na leczenie oceniali zarówno badacze, jak i niezależna komisja weryfikacyjna (IRC). Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [CR] + remisja częściowa [PR]) stwierdzona przez badaczy wyniosła 29% w grupie azacytydyny i 12% w grupie CCR (p=0,0001). Odpowiedź całkowita według oceny IRC wyniosła 7% (12/179) w grupie azacytydyny w porównaniu z 1% (2/179) w grupie CCR (p=0,0113).¹¹

Różnice między oceną IRC a badaczy wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG), które wymagały poprawy morfologii krwi obwodowej i utrzymania tej poprawy przez co najmniej 56 dni. Warto podkreślić, że korzyści dotyczące czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej lub częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną.¹²

Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC wystąpiła u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów leczonych CCR (p<0,0001).<sup data-drug="Azculem" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC wystąpiła u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów leczonych złożonymi CCR (p 13

Odpowiedź cytogenetyczna

U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania odsetek pacjentów z dużą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie azacytydyny i CCR. Mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie (p=0,0015) większa w grupie azacytydyny (34%) w porównaniu z grupą CCR (10%).¹⁴

Skuteczność u pacjentów starszych z AML

AML z >30% blastów w szpiku

Skuteczność i bezpieczeństwo azacytydyny oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III prowadzonym w grupach równoległych (AZA-AML-001). Badanie obejmowało pacjentów w wieku 65 lat i starszych z nowo rozpoznaną AML de novo lub wtórną z >30% blastów w szpiku według klasyfikacji WHO, którzy nie kwalifikowali się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).^{30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, którzy nie kwalifikowali się do HSCT.”>15}

W badaniu porównywano azacytydynę z BSC (n=241) z konwencjonalnymi schematami leczenia (CCR). CCR obejmowało: samo BSC (n=45), cytarabinę w małych dawkach z BSC (n=158) lub standardową intensywną chemioterapię cytarabiną i antracykliną z BSC (n=44).¹⁶

Azacytydynę podawano podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował 21-dniowy okres odpoczynku (cykl 28-dniowy). Mediana liczby cykli wynosiła 6 (zakres: 1-28). W grupie BSC mediana cykli wyniosła 3 (zakres: 1-20), w grupie cytarabiny w małych dawkach 4 cykle (zakres: 1-25), a w grupie standardowej intensywnej chemioterapii 2 cykle (zakres: 1-3).¹⁷

Parametry wyjściowe były porównywalne między grupami. Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres: 64-91 lat), 75,2% było rasy kaukaskiej, a 59,0% stanowili mężczyźni. Według klasyfikacji WHO, 60,7% pacjentów miało nieokreśloną AML, 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, a 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi.¹⁸

Wyniki leczenia w zakresie przeżywalności w AML

W analizie ITT obejmującej 488 pacjentów (241 w grupie azacytydyny i 247 w grupie CCR) leczenie azacytydyną wiązało się z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w grupie CCR (różnica 3,8 miesiąca, p=0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Roczne przeżycie wynosiło 46,5% w grupie azacytydyny wobec 34,3% w grupie CCR.¹⁹

Model hazardu proporcjonalnego Coxa skorygowany dla wstępnie zdefiniowanych wyjściowych czynników prognostycznych określił współczynnik ryzyka dla azacytydyny wobec CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355).²⁰

Chociaż badanie nie miało wystarczającej mocy statystycznej dla wykazania statystycznie istotnej różnicy przy porównaniu azacytydyny z poszczególnymi grupami terapeutycznymi CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną był dłuższy w porównaniu z samym BSC oraz cytarabiną w małych dawkach z BSC, natomiast był podobny w porównaniu ze standardową intensywną chemioterapią z BSC.²¹

Analiza podgrup

We wszystkich predefiniowanych podgrupach zaobserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie azacytydyny. Podgrupy te obejmowały:<sup data-drug="Azculem" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich określonych wcześniej podgrupach [wiek (5 x 10⁹/l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤50% oraz >50%) i MDS w wywiadzie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę.”>22

• wiek (<75 lat oraz ≥75 lat)
• płeć
• rasa
• wynik w skali ECOG (0, 1 lub 2)
• wyjściowe ryzyko cytogenetyczne (umiarkowane lub duże)
• region geograficzny
• klasyfikacja AML wg WHO (w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi)
• początkowa liczba białych krwinek (≤5 x 10⁹/l oraz >5 x 10⁹/l)
• początkowy odsetek blastów w szpiku (≤50% oraz >50%)
• MDS w wywiadzie

W kilku predefiniowanych podgrupach współczynnik ryzyka dla przeżywalności ogółem osiągnął istotność statystyczną, w tym u pacjentów:<sup data-drug="Azculem" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kilku predefiniowanych podgrupach współczynnik ryzyka dla przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku 23

• z dużym ryzykiem cytogenetycznym
• z AML ze zmianami mielodysplastycznymi
• w wieku <75 lat
• kobiet
• rasy białej

Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna w AML

Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna była oceniana przez badacza i IRC, a uzyskane wyniki były podobne. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie azacytydyny i 25,1% w grupie CCR (p=0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI: 7,2; 15,2) w grupie azacytydyny oraz 12,3 miesiąca (95% CI: 9,0; 17,0) w grupie CCR.²⁴

Korzyści dotyczące czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi na azacytydynę w porównaniu z CCR.²⁵

Wpływ na parametry krwi i potrzeby transfuzji

Leczenie azacytydyną prowadziło do poprawy liczby krwinek obwodowych i zmniejszenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi. W badaniu za pacjenta zależnego od przetoczeń uznawano osobę, która otrzymała co najmniej jedną transfuzję czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie 56 dni (8 tygodni) podczas randomizacji lub przed nią. Natomiast za niezależnego od przetoczeń uznawano pacjenta, u którego nie przeprowadzono żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi przez 56 kolejnych dni w okresie raportowania.²⁶

Spośród pacjentów leczonych azacytydyną, którzy byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI: 31,1; 46,2) uniezależniło się od nich podczas leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI: 20,9; 35,1) pacjentów w grupie CCR. Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie azacytydyny wynosiła 13,9 miesiąca, podczas gdy w grupie CCR nie została osiągnięta.²⁷

W przypadku płytek krwi, spośród pacjentów zależnych od przetoczeń płytek na początku badania, 40,6% (95% CI: 30,9; 50,8) w grupie azacytydyny uniezależniło się od nich, w porównaniu z 29,3% (95% CI: 19,7; 40,4) w grupie CCR. Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi wyniosła 10,8 miesiąca w grupie azacytydyny i 19,2 miesiąca w grupie CCR.²⁸

Jakość życia

Jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia (HRQoL) oceniano przy użyciu kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Dostępne dane sugerują, że pacjenci leczeni azacytydyną nie doświadczali znaczącego pogorszenia jakości życia, choć w analizie występują pewne ograniczenia.²⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badanie AZA-JMML-001

Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo i aktywność azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML).³⁰

Głównym celem badania była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w 28. dniu 3. cyklu. W badaniu uczestniczyło łącznie 28 pacjentów (10 z MDS i 18 z JMML) w wieku od 3 miesięcy do 15 lat (71% płci męskiej). Pacjenci otrzymywali azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni w 28-dniowym cyklu, przez minimum 3 cykle i maksymalnie 6 cykli.³¹

Rekrutację pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności – u tych 10 pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi.³²

Do grupy badanej JMML włączono 18 pacjentów (13 z mutacjami somatycznymi PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS i 1 z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 [NF-1]). Szesnastu pacjentów ukończyło 3 cykle leczenia, a 5 z nich ukończyło 6 cykli. W sumie 11 pacjentów z JMML wykazało odpowiedź kliniczną w 28. dniu 3. cyklu, a spośród nich u 9 (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną (3 z potwierdzoną remisją całkowitą [cCR] i 6 z potwierdzoną odpowiedzią częściową [cPR]).³³

W grupie pacjentów z JMML leczonych azacytydyną u 7 (43,8%) wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (≥100 × 10⁹/l), a 7 (43,8%) wymagało przetoczeń krwi podczas HSCT. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie HSCT.³⁴

Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające) na jego podstawie nie można wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed HSCT powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML.³⁵

Badanie AZA-AML-004

Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym ostrej białaczki szpikowej (AML) po pierwszej remisji całkowitej (CR1).³⁶

Siedmiu pacjentów (mediana wieku 6,7 roku, zakres 2-12 lat; 71,4% płci męskiej) otrzymywało azacytydynę dożylnie w dawce 100 mg/m² pc., codziennie przez 7 dni w każdym 28-dniowym cyklu, maksymalnie przez 3 cykle.³⁷

U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę minimalnej choroby resztkowej (MRD) w dniu 84. U czterech stwierdzono stabilizację molekularną (n=3) lub poprawę molekularną (n=1), a u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90%, 95% CI: 0,4; 1,0) leczonych azacytydyną zostało następnie poddanych HSCT.³⁸

Ze względu na małą liczebność próby nie można jednoznacznie określić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u dzieci i młodzieży.³⁹