Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania atomoksetyny

Badania przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania atomoksetyny przed wprowadzeniem leku do badań klinicznych z udziałem ludzi. Prezentowane poniżej dane obejmują kompleksową analizę wyników badań nieklinicznych dotyczących atomoksetyny, substancji czynnej zawartej w preparacie Atomoksetyna Medice.¹

Standardowe badania bezpieczeństwa farmakologicznego

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa atomoksetyny, w tym badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocena potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

Względna ekspozycja na lek w badaniach na zwierzętach

Warto zauważyć, że maksymalne tolerowane dawki atomoksetyny stosowane w badaniach przedklinicznych powodowały u zwierząt ekspozycję na poziomie zbliżonym lub nieznacznie wyższym niż ekspozycja obserwowana u ludzi określanych jako wolni metabolizatorzy CYP2D6 przyjmujących lek w maksymalnej zalecanej dawce dobowej. Wynika to z dwóch kluczowych czynników: zmniejszenia dawki spowodowanego odpowiedzią kliniczną (lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną) zwierząt na lek oraz różnic w metabolizmie atomoksetyny u różnych gatunków.³

Badania na młodych osobnikach zwierzęcych

Przeprowadzono szczegółowe badania na młodych szczurach w celu określenia wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy tych zwierząt. Wyniki tych badań wykazały:⁴

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy – obserwowane przy wszystkich badanych dawkach atomoksetyny⁵
• Opóźnienia w oddzielaniu się napletka – obserwowane przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę⁶
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza – przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę⁷
• Zmniejszenie liczby plemników – przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę⁸

Istotne jest, że pomimo powyższych obserwacji, nie odnotowano żadnego wpływu atomoksetyny na płodność ani zdolność do rozmnażania się u badanych zwierząt. Znaczenie kliniczne tych wyników dla populacji ludzkiej nie jest w pełni ustalone.⁹

Wpływ na rozwój embrionalny

W badaniach wpływu atomoksetyny na rozwój embrionalny, ciężarnym królikom podawano lek przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg na dobę przez cały okres organogenezy. Wyniki tych badań były następujące:¹⁰

Po zastosowaniu dawki 100 mg/kg na dobę, w jednym z trzech przeprowadzonych badań zaobserwowano:¹¹

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Wzrost wczesnej resorpcji
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej

Należy podkreślić, że działania te zaobserwowano po stosowaniu dawek wywołujących nieznaczną toksyczność u matki, a częstość ich występowania mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych. Dawka, która nie wywoływała tych działań niepożądanych, wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.¹²

Porównanie ekspozycji na lek w różnych grupach metabolicznych

Porównanie ekspozycji na atomoksetynę u badanych zwierząt i u ludzi wykazało, że pole pod krzywą (AUC) niezwiązanej atomoksetyny u królików, którym podawano lek w dawce 100 mg/kg masy ciała na dobę, było:¹³

• Około 3,3 razy większe niż u ludzi określanych jako intensywnie metabolizujący z udziałem CYP2D6, u których stosowano maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała na dobę
• Około 0,4 razy większe (czyli mniejsze) niż u ludzi określanych jako wolno metabolizujący z udziałem CYP2D6, u których stosowano maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała na dobę

Wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie dla człowieka nie zostało w pełni wyjaśnione.¹⁴