Właściwości farmakodynamiczne atomoksetyny

Atomoksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej środków psychoanaleptycznych, ośrodkowo działających sympatykomimetyków, oznaczonych kodem ATC: N06BA09. Lek ten stanowi wysoce selektywny i silny inhibitor presynaptycznego transportera noradrenaliny, co stanowi podstawę jego działania farmakologicznego w leczeniu ADHD (zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi).¹

Mechanizm działania

Działanie farmakodynamiczne atomoksetyny polega na selektywnym hamowaniu transportera noradrenaliny bez bezpośredniego wpływu na nośniki serotoniny czy dopaminy. Wykazuje ona minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych nośników i receptorów neuroprzekaźników, co podkreśla jej selektywność działania.²

Istotne jest podkreślenie, że atomoksetyna nie jest środkiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u osób dorosłych, nie wykazano potencjału uzależniającego, stymulującego ani euforyzującego atomoksetyny.³

Metabolizm i metabolity

Atomoksetyna podlega procesowi metabolizmu, w wyniku którego powstają dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – działa podobnie jak związek macierzysty jako inhibitor transportera noradrenaliny, lecz wykazuje dodatkowo pewną hamującą aktywność wobec transportera serotoniny. Wpływ na transporter serotoniny jest jednak minimalny, ponieważ metabolit ten podlega dalszemu metabolizmowi, a jego stężenie w osoczu jest znacznie niższe (1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 i 0,1% u osób wolno metabolizujących).⁴
• N-desmetyloatomoksetyna – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż atomoksetyna. W stanie równowagi dynamicznej występuje w osoczu w mniejszych stężeniach u osób intensywnie metabolizujących oraz w stężeniach porównywalnych do leku macierzystego u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w populacji dzieci i młodzieży

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u dzieci i młodzieży została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących ponad 5000 pacjentów. Wstępna ocena skuteczności leku opierała się na sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby trwających od sześciu do dziewięciu tygodni.⁶

W tych badaniach oceniano nasilenie objawów przedmiotowych i podmiotowych ADHD, porównując średnią zmianę od wartości wyjściowych do końcowych w grupach przyjmujących atomoksetynę i placebo. We wszystkich sześciu badaniach wykazano statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD.⁷

Długoterminową skuteczność atomoksetyny potwierdzono w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków, prowadzonym głównie w Europie. Badanie składało się z około 3-miesięcznego leczenia w fazie otwartej, a następnie 9-miesięcznego leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Nawrót choroby po roku obserwowano znacznie rzadziej w grupie otrzymującej atomoksetynę (18,7%) w porównaniu z grupą placebo (31,4%).⁸

Zaobserwowano również, że pacjenci kontynuujący leczenie atomoksetyną przez 6 kolejnych miesięcy doświadczali rzadziej nawrotu lub częściowego nawrotu objawów (2%) w porównaniu z pacjentami, którzy przerwali przyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (12%).⁹

Warto podkreślić, że podczas długotrwałej terapii atomoksetyną u dzieci i młodzieży zaleca się okresową ocenę korzyści leczenia.¹⁰

Schemat dawkowania

Badania wykazały skuteczność atomoksetyny zarówno w pojedynczej dawce dobowej, jak i w dawce podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Warto zaznaczyć, że atomoksetyna podawana raz na dobę wywoływała istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, co potwierdzały oceny zarówno nauczycieli, jak i rodziców.¹¹

Badania porównawcze

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży, porównywano skuteczność atomoksetyny z metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu. Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynosił:

• 23,5% w grupie placebo
• 44,6% w grupie stosującej atomoksetynę
• 56,4% w grupie stosującej metylofenidat

Wyniki te wskazują na statystyczną przewagę zarówno atomoksetyny, jak i metylofenidatu nad placebo. Jednocześnie wykazano statystyczną przewagę metylofenidatu nad atomoksetyną (p=0,016). Należy jednak zauważyć, że z badania tego wykluczono pacjentów, u których wcześniej nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących.¹²

Skuteczność u osób dorosłych

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u osób dorosłych została potwierdzona w badaniach klinicznych obejmujących ponad 4800 pacjentów spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Krótkoterminową skuteczność atomoksetyny wykazano w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od dziesięciu do szesnastu tygodni.¹³

W każdym z tych sześciu badań atomoksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD. Oceny dokonywano poprzez porównanie średniej zmiany objawów przedmiotowych i podmiotowych od punktu wyjściowego do punktu końcowego w grupach przyjmujących atomoksetynę i placebo.¹⁴

U pacjentów przyjmujących atomoksetynę odnotowano statystycznie istotnie większą poprawę w porównaniu z grupą placebo w zakresie:

• Wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (CGI-S) we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych
• Funkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach krótkoterminowych, w których ten parametr był oceniany¹⁵

Długoterminowa skuteczność u dorosłych

Długoterminową skuteczność atomoksetyny u osób dorosłych potwierdzono w dwóch trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, natomiast nie wykazano jej w trzecim badaniu.¹⁶

Efekt utrzymywania się odpowiedzi klinicznej na leczenie atomoksetyną wykazano w badaniu, w którym po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi znaczącej klinicznie randomizowano do grup przyjmujących przez kolejnych 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo metodą podwójnie ślepej próby. Kryteria odpowiedzi znaczącej klinicznie zdefiniowano jako poprawę wyników zarówno w skali CAARS-Inv:SV (Conners Adult ADHD Rating Scale), jak i w skali CGI-S.¹⁷

Na zakończenie 6-miesięcznego okresu leczenia podtrzymującego znacząco większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną (64,3%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (50,0%) spełnił kryteria utrzymywania się odpowiedzi znaczącej klinicznie (p=0,001).¹⁸

U pacjentów leczonych atomoksetyną wykazano również statystycznie istotnie dłuższe utrzymywanie się prawidłowego funkcjonowania w porównaniu z grupą placebo, co potwierdza mniejsza średnia zmiana wyniku uzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (AAQoL) po 3 miesiącach (p=0,003) i 6 miesiącach (p=0,002).¹⁹

Szczególne grupy pacjentów

W dwóch spośród badań krótkoterminowych oceniano skuteczność atomoksetyny u pacjentów z ADHD i współistniejącymi chorobami:

• Pacjenci z chorobą alkoholową – wykazano złagodzenie objawów ADHD, jednak nie stwierdzono różnic między atomoksetyną a placebo pod względem wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu²⁰
• Pacjenci ze społecznymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) – wykazano złagodzenie objawów ADHD, a leczenie atomoksetyną nie spowodowało nasilenia współistniejącego lęku²¹

Analiza parametrów odpowiedzi w badaniach klinicznych

Wyniki badań kontrolowanych placebo dotyczących skuteczności atomoksetyny przedstawiono w poniższych tabelach, zawierających dane z poszczególnych badań krótko- i długoterminowych:

Skróty: AAQoL = całościowa skala oceny jakości życia u dorosłych z ADHD; AISRS = całościowa skala oceny objawów ADHD u dorosłych według badacza; ATX = atomoksetyna; CAARS-Inv:SV = skala Connersa dotycząca oceny ADHD u dorosłych według badacza, całościowa skala oceny objawów ADHD w wersji przesiewowej; CGI-S = skala ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby; LOCF = metoda ekstrapolacji ostatniej obserwacji; PBO = placebo.²²

W analizach odpowiedzi klinicznie znaczącej, przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji zarówno ustalonych przed badaniem (a priori), jak i po jego zakończeniu (post hoc), we wszystkich sześciu badaniach krótkoterminowych i w obu zakończonych pomyślnie badaniach długoterminowych u pacjentów leczonych atomoksetyną wskaźniki odpowiedzi były zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów przyjmujących placebo.²³

Uwaga: Analiza krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CGI-S nie obejmuje 2 badań z udziałem pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami (LYBY, LYDQ); Analiza krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CAARS nie obejmuje 1 badania, w którym nie stosowano skali CAARS (LYBY).²⁴

Bezpieczeństwo kardiologiczne

W celu oceny wpływu atomoksetyny na funkcję elektryczną serca przeprowadzono dokładną analizę odstępu QT/QTc u zdrowych dorosłych osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, które przyjmowały atomoksetynę w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę. Badanie wykazało, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo.²⁵

Należy jednak zaznaczyć, że po osiągnięciu zwiększonego stężenia atomoksetyny zaobserwowano niewielkie wydłużenie odstępu QTc, co może mieć znaczenie w kontekście monitorowania bezpieczeństwa kardiologicznego u pacjentów stosujących ten lek.²⁶