Specjalne ostrzeżenia
Atixarso

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tikagreloru

Stosowanie tikagreloru wymaga uwzględnienia szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które powinny być brane pod uwagę przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku oraz zalecane środki ostrożności¹.

Ryzyko krwawień

Przed zastosowaniem tikagreloru u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień konieczna jest wnikliwa ocena stosunku korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom sercowo-naczyniowym do potencjalnych zagrożeń. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku następujących grup pacjentów²:

• Pacjenci ze skłonnością do krwawień (np. z powodu niedawnych urazów, zabiegów chirurgicznych, zaburzeń krzepnięcia, czynnych lub niedawnych krwawień z przewodu pokarmowego) lub u których występuje zwiększone ryzyko urazu³
• Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki zwiększające ryzyko krwawień (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwzakrzepowe i/lub leki fibrynolityczne zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem tikagreloru)⁴

Należy podkreślić, że stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z⁵:

• Czynnym, patologicznym krwawieniem
• Krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie
• Ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku wystąpienia krwawienia podczas terapii tikagrelorem istotne jest, aby wiedzieć, że transfuzja płytek nie powoduje odwrócenia działania przeciwpłytkowego leku u zdrowych ochotników i jest mało prawdopodobne, aby była skuteczna klinicznie u pacjentów z krwawieniami. Podobnie, zastosowanie desmopresyny wraz z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia, co może wskazywać na ograniczoną skuteczność w leczeniu klinicznych incydentów krwawienia⁶.

W przypadku krwawień można rozważyć zastosowanie⁷:

• Leczenia przeciwfibrynolitycznego (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy)
• Leczenia rekombinowanym czynnikiem VIIa

Powyższe interwencje mogą przyczyniać się do poprawy hemostazy. Ponowne zastosowanie tikagreloru jest możliwe po zidentyfikowaniu i opanowaniu przyczyny krwawienia⁸.

Zabiegi chirurgiczne

Przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi lub zastosowaniem nowych leków pacjenci powinni informować lekarzy i stomatologów o przyjmowaniu tikagreloru⁹. Badanie PLATO wykazało, że u pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG) przerwanie stosowania tikagreloru na jeden dzień przed zabiegiem wiązało się z większą liczbą krwawień w porównaniu do klopidogrelu. Natomiast gdy lek odstawiono na dwa lub więcej dni przed zabiegiem, liczba ciężkich krwawień była zbliżona w obu grupach¹⁰.

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, jeśli działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, zaleca się odstawienie tikagreloru na 5 dni przed zabiegiem¹¹.

Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu

Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym (OZW), którzy przebyli niedokrwienny udar mózgu, mogą być leczeni tikagrelorem przez okres maksymalnie 12 miesięcy, zgodnie z danymi z badania PLATO. Z uwagi na brak danych (pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie i przebytym niedokrwiennym udarem mózgu nie byli włączani do badania PEGASUS), nie zaleca się leczenia tikagrelorem powyżej jednego roku w tej grupie pacjentów¹².

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu tikagreloru u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w tej populacji¹³.

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii

Monitorowanie EKG metodą Holtera wykazało zwiększoną częstość występowania, w większości bezobjawowych, pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem incydentów bradykardii, w tym¹⁴:

• Pacjenci bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego
• Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia
• Pacjenci, u których występują omdlenia związane z bradykardią

zostali wykluczeni z głównych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo tikagreloru. Z tego powodu, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, lek powinien być stosowany w tej grupie z zachowaniem szczególnej ostrożności¹⁵.

Ostrożność jest wskazana również podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie obserwowano jednak klinicznie znaczących działań niepożądanych przy jednoczesnym podawaniu tikagreloru z takimi lekami jak¹⁶:

• Beta-adrenolityki (96% pacjentów)
• Antagoniści wapnia: diltiazem i werapamil (33% pacjentów)
• Digoksyna (4% pacjentów)

Istotne jest, że w badaniu PLATO w podgrupie poddanej monitorowaniu holterowskiemu, u pacjentów leczonych tikagrelorem częściej niż u przyjmujących klopidogrel obserwowano pauzy komorowe >3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego. Zjawisko to było szczególnie wyraźne u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Jednakże nie stwierdzono klinicznych konsekwencji w postaci omdleń czy konieczności wszczepienia rozrusznika^{3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Zwiększenie liczby wykrytych dzięki badaniu Holtera pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca niż w populacji ogólnej w ostrej fazie OZW, ale nie w obserwacji jednomiesięcznej stosowania tikagreloru, ani nie w porównaniu z klopidogrelem. Nie stwierdzono żadnych niepożądanych konsekwencji klinicznych towarzyszących tej dysproporcji (w tym omdleń lub wszczepień rozrusznika serca) w tej grupie pacjentów”>17}.

Na podstawie danych po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków przedsionkowo-komorowych u pacjentów przyjmujących tikagrelor, głównie u pacjentów z OZW. W tych przypadkach należy pamiętać, że niedokrwienie mięśnia sercowego i jednocześnie stosowane leki obniżające częstość rytmu serca lub wpływające na przewodzenie są potencjalnymi czynnikami zakłócającymi. Stan kliniczny pacjenta oraz przyjmowane leki powinny być ocenione jako potencjalne przyczyny zaburzeń rytmu przed dostosowaniem leczenia¹⁸.

Duszność

Pacjenci leczeni tikagrelorem mogą zgłaszać duszność, która zwykle ma nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i często ustępuje bez konieczności przerwania leczenia. U pacjentów z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) może wystąpić zwiększone ryzyko duszności podczas stosowania tikagreloru, co wymaga zachowania ostrożności w tej grupie pacjentów¹⁹.

Mechanizm duszności związanej z tikagrelorem nie został w pełni wyjaśniony. W przypadku pojawienia się nowych incydentów duszności, wydłużenia czasu ich trwania lub nasilenia objawów podczas leczenia tikagrelorem, należy²⁰:

• Przeprowadzić pełną diagnostykę
• Rozważyć przerwanie leczenia tikagrelorem, jeśli pacjent źle znosi ten stan

Ośrodkowy bezdech senny

Po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu zgłaszano przypadki ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychania Cheyne’a-Stokesa. W przypadku podejrzenia wystąpienia ośrodkowego bezdechu sennego zaleca się przeprowadzenie dalszej oceny klinicznej²¹.

Zwiększenie stężenia kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może dojść do wzrostu stężenia kreatyniny, choć mechanizm tego zjawiska nie został w pełni poznany. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. U pacjentów z OZW wskazana jest dodatkowa kontrola czynności nerek po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem, ze szczególnym uwzględnieniem²²:

• Pacjentów w wieku ≥75 lat
• Pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek
• Pacjentów stosujących leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB)

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

W trakcie leczenia tikagrelorem może rozwinąć się hiperurykemia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie. Jako środek ostrożności, nie zaleca się stosowania tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową²³.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko podczas leczenia tikagrelorem zgłaszano przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP). Schorzenie to charakteryzuje się²⁴:

• Małopłytkowością
• Mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną
• Objawami neurologicznymi
• Zaburzeniami czynności nerek
• Gorączką

TTP jest potencjalnie stanem zagrażającym życiu, wymagającym szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy²⁵.

Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi w diagnostyce HIT

Tikagrelor może zakłócać wyniki czynnościowych testów płytek krwi stosowanych w diagnostyce małopłytkowości zależnej od heparyny (HIT). W testach takich jak HIPA (ang. heparin induced platelet activation), przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnik płytkowy 4/heparyna w surowicy pacjenta aktywują płytki zdrowych dawców w obecności heparyny. U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki takich testów, co związane jest z hamowaniem receptora P2Y12 na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta²⁶.

Dla prawidłowej interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT konieczne jest uwzględnienie informacji o równoczesnym leczeniu tikagrelorem. U pacjentów z rozpoznaną małopłytkowością zależną od heparyny należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia tikagrelorem, uwzględniając zarówno prozakrzepowy charakter HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu antykoagulantu i tikagreloru²⁷.

Stosowanie z kwasem acetylosalicylowym

Na podstawie danych z badania PLATO, które wykazało zależność między dawką podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego (ASA) a skutecznością tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z dużymi dawkami podtrzymującymi ASA (>300 mg)^{300 mg)”>28}.

Przedwczesne przerwanie leczenia

Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, w tym tikagreloru, może zwiększać ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu w związku z chorobą podstawową. Z tego względu należy unikać przedwczesnego przerywania terapii²⁹.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Atixarso zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”³⁰.