Właściwości farmakodynamiczne
Atixarso 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tikagrelor, substancja czynna produktu leczniczego Atixarso, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek krwi z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC24). Pod względem chemicznym tikagrelor zaliczany jest do grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP), co determinuje jego unikalne właściwości farmakologiczne i mechanizm działania.¹

Mechanizm działania

Tikagrelor jest doustnym, bezpośrednio działającym, selektywnym i odwracalnie wiążącym się antagonistą receptora P2Y₁₂. Jego głównym mechanizmem działania jest zapobieganie ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi związanej z tym receptorem. Co istotne, tikagrelor nie blokuje bezpośrednio wiązania ADP do receptora, lecz po przyłączeniu się do receptora P2Y₁₂ zapobiega przekazywaniu sygnału stymulowanego przez ADP.²

Płytki krwi odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu i progresji powikłań zakrzepowych związanych z miażdżycą. Badania kliniczne wykazały, że hamowanie funkcji płytek przez tikagrelor prowadzi do zmniejszenia ryzyka poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.³

Dodatkowym mechanizmem działania tikagreloru jest zwiększanie lokalnego stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). Wykazano, że tikagrelor wzmacnia następujące efekty zależne od adenozyny u zdrowych ochotników i pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW):⁴

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego)
• Hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej in vitro)
• Duszność

Należy jednak zaznaczyć, że dokładny związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a rezultatami klinicznymi (np. zachorowalność-śmiertelność) nie został jednoznacznie określony.⁵

Dynamika działania

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową przyjmujących kwas acetylosalicylowy (ASA), tikagrelor wykazuje szybki początek działania farmakologicznego. Już po 30 minutach od podania dawki nasycającej 180 mg obserwuje się średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA) na poziomie około 41%. Maksymalny efekt, wynoszący 89% IPA, występuje po 2-4 godzinach od zastosowania leku i utrzymuje się przez 2-8 godzin. Co istotne, u 90% pacjentów najwyższy stopień zahamowania płytek, przekraczający 70%, obserwuje się już po 2 godzinach od podania leku.⁶

Koniec działania

W kontekście zakończenia działania leku istotne znaczenie ma planowanie zabiegów chirurgicznych, zwłaszcza pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG). Ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem, jeśli lek został odstawiony na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem CABG.⁷

Zmiana terapii

Przejście z terapii klopidogrelem (75 mg) na tikagrelor (90 mg dwa razy na dobę) skutkuje zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Z kolei zmiana leczenia z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Ważnym aspektem klinicznym jest możliwość bezpiecznego przestawienia pacjentów z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru zostały potwierdzone w dwóch kluczowych badaniach klinicznych fazy 3:⁹

• Badanie PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, gdzie oba leki podawano w skojarzeniu z ASA i innymi standardowymi metodami leczenia
• Badanie PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA z monoterapią ASA

Badanie PLATO

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów. Badanie obejmowało pacjentów z niestabilną dusznicą (UA), zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci otrzymywali wstępne leczenie farmakologiczne lub byli poddawani zabiegom przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).¹⁰

Skuteczność kliniczna w badaniu PLATO

W połączeniu z dobową dawką ASA, tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę wykazał lepszą skuteczność niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu złożonemu punktowi końcowemu (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar). Różnica wynikała głównie z redukcji liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego. W badaniu pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (u pacjentów poddawanych PCI możliwa była dawka wynosząca 600 mg) lub tikagrelor w dawce 180 mg.¹¹

Korzyści kliniczne zaobserwowano już we wczesnym etapie leczenia (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka [RRR] 12% w 30. dniu), a efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały okres 12 miesięcy, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Dane te wskazują, że optymalny czas leczenia pacjentów tikagrelorem 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹²

Analiza liczby pacjentów, których należy leczyć (NNT), wykazała, że zastosowanie tikagreloru zamiast klopidogrelu u 54 pacjentów z OZW zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu, a leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹³

Większa skuteczność tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem była konsekwentnie obserwowana w różnych podgrupach pacjentów, niezależnie od masy ciała, płci, obecności cukrzycy w wywiadzie, przebytych przemijających napadów niedokrwiennych, udarów niezwiązanych z krwotokiem czy rewaskularyzacji. Podobne korzyści odnotowano przy jednoczesnym stosowaniu heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej. Wyższa skuteczność tikagreloru utrzymywała się niezależnie od ostatecznego rozpoznania klinicznego (STEMI, NSTEMI czy UA) oraz planowanego podczas randomizacji sposobu leczenia (inwazyjnego lub zachowawczego).¹⁴

Zaobserwowano pewne różnice w efekcie leczenia w zależności od regionu geograficznego. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie, z wyjątkiem Ameryki Północnej, która stanowiła około 10% ogółu badanej populacji, gdzie wynik HR był korzystniejszy dla klopidogrelu (interakcja p=0,045). Analizy czynnikowe sugerują możliwy związek z dawką ASA – skuteczność tikagreloru zmniejszała się wraz ze zwiększeniem dawki ASA. Z tego względu zalecane dawki ASA do przewlekłego stosowania z tikagrelorem powinny wynosić 75-150 mg.¹⁵

Tikagrelor zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem w obu grupach pacjentów: zarówno z UA/NSTEMI, jak i STEMI. W związku z tym, produkt Atixarso w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z ASA w małej dawce może być stosowany u szerokiego spektrum pacjentów z OZW, w tym:¹⁶

• Pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną
• Pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI)
• Pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)
• Pacjentów leczonych farmakologicznie
• Pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI)
• Pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych tikagreloru i jego głównego metabolitu, które dotyczyły bezpieczeństwa farmakoterapii, badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalnej genotoksyczności, nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi.¹⁷

U kilku gatunków zwierząt, przy narażeniu odpowiadającym warunkom klinicznym, zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego.¹⁸

Badania karcynogenności

W badaniach na samicach szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków guzów macicy (gruczolakoraki) oraz wątroby (gruczolaki). Mechanizm powstawania tych zmian jest najprawdopodobniej związany z:¹⁹

• Guzy macicy – prawdopodobnie wynikają z zaburzenia równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstawania guzów u szczurów
• Gruczolaki wątroby – prawdopodobnym mechanizmem jest specyficzne dla gryzoni zwiększenie aktywności enzymatycznej w wątrobie

Z uwagi na odmienności gatunkowe, uważa się za mało prawdopodobne, aby te przypadki karcynogenności miały znaczenie kliniczne dla ludzi.²⁰

Toksyczność rozwojowa

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano następujące efekty rozwojowe:²¹

• U szczurów: niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5,1)
• U królików: niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego u płodów, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki bez oznak toksyczności u matek (margines bezpieczeństwa 4,5)

Wpływ na rozród

Badania na szczurach i królikach wykazały toksyczny wpływ tikagreloru na rozród, objawiający się:²²

• Niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalnością noworodków
• Mniejszą wagą urodzeniową
• Opóźnionym wzrostem

Tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (w większości wydłużone), jednak nie wpływał na całkowitą płodność u samców i samic szczurów.²³

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania jest fakt, że badania farmakokinetyczne przeprowadzone ze znakowanym radioaktywnie tikagrelorem wykazały, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów.²⁴