Właściwości farmakokinetyczne
Atixarso 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor jest doustnym, bezpośrednio działającym, selektywnym i wiążącym się odwracalnie antagonistą receptora P2Y₁₂, należącym do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP). Jego właściwości farmakokinetyczne wynikają z unikalnego mechanizmu działania oraz charakterystyki biochemicznej, co przekłada się na skuteczność kliniczną w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tikagreloru.¹

Mechanizm działania i podstawy farmakodynamiki

Tikagrelor działa jako selektywny antagonista receptora P2Y₁₂, wiążąc się z nim odwracalnie i zapobiegając przekazywaniu sygnału stymulowanego przez ADP. Warto podkreślić, że tikagrelor nie blokuje wiązania ADP z receptorem, a jedynie uniemożliwia przekazywanie sygnału po przyłączeniu się do receptora. Ze względu na udział płytek krwi w inicjowaniu i progresji powikłań zakrzepowych miażdżycy, hamowanie ich czynności przez tikagrelor prowadzi do zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zgonu, zawału serca i udaru mózgu.²

Dodatkowo, tikagrelor wykazuje unikalną właściwość zwiększania lokalnego stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). Udowodniono, że tikagrelor nasila następujące działania zależne od adenozyny u zdrowych ochotników i pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW):³

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych – mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z OZW
• Hamowanie czynności płytek krwi – potwierdzone w badaniach in vitro w pełnej krwi ludzkiej
• Duszność – jako efekt kliniczny związany z działaniem adenozyny

Należy jednak zaznaczyć, że dokładny związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a skutkami klinicznymi (takimi jak zachorowalność czy śmiertelność) nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.⁴

Właściwości farmakodynamiczne

Początek działania

Tikagrelor charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakologicznego. U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, otrzymujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy, zahamowanie agregacji płytek (IPA) osiąga wartość około 41% już po 30 minutach od podania dawki nasycającej 180 mg. Maksymalny efekt przeciwpłytkowy, wyrażony jako średnie zahamowanie agregacji płytek na poziomie 89%, obserwuje się po 2-4 godzinach od podania leku i utrzymuje się on przez 2-8 godzin. Co istotne, u 90% pacjentów najsilniejsze zahamowanie czynności płytek, przekraczające 70%, osiągane jest już po 2 godzinach od zastosowania tikagreloru.⁵

Koniec działania

Ze względu na odwracalny charakter wiązania tikagreloru z receptorem P2Y₁₂, ryzyko krwawienia związane z jego stosowaniem jest większe w porównaniu z klopidogrelem w przypadku planowanego zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), jeśli lek zostanie odstawiony na krócej niż 96 godzin przed procedurą. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne i wymaga odpowiedniego planowania zabiegów inwazyjnych u pacjentów leczonych tikagrelorem.⁶

Zmiana terapii przeciwpłytkowej

Przejście z leczenia klopidogrelem (75 mg) na tikagrelor (90 mg dwa razy na dobę) skutkuje zwiększeniem zahamowania agregacji płytek (IPA) o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Natomiast zmiana z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Ważną informacją kliniczną jest to, że pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego, co ułatwia modyfikację terapii w zależności od potrzeb klinicznych.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą głównie z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3:⁸

• PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, oba w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i standardowymi metodami leczenia
• PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA wobec monoterapii ASA

Badanie PLATO

Badanie PLATO obejmowało 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW), którzy zgłaszali się do leczenia w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy bolesnej (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli wstępnie leczeni farmakologicznie lub mieli wykonaną przezskórną interwencję wieńcową (PCI) albo zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).⁹

W badaniu tym wykazano, że tikagrelor w dawce 90 mg podawany dwa razy na dobę w połączeniu z ASA był skuteczniejszy niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Różnica wynikała głównie z mniejszej liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego w grupie tikagreloru.¹⁰

Korzystny efekt leczenia tikagrelor był widoczny już we wczesnym etapie terapii – bezwzględna redukcja ryzyka (ARR) wyniosła 0,6%, a względna redukcja ryzyka (RRR) osiągnęła 12% w 30. dniu badania. Skuteczność leczenia utrzymywała się przez cały okres 12 miesięcy, osiągając ARR 1,9% i RRR 16% po roku. Wyniki te wskazują, że optymalny czas leczenia pacjentów tikagrelorem w dawce 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹¹

Analiza liczby pacjentów wymagających leczenia (NNT) wykazała, że zastosowanie tikagreloru zamiast klopidogrelu u 54 pacjentów z OZW zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu, a leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹²

Korzyści terapeutyczne tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem były spójnie obserwowane w wielu podgrupach pacjentów, niezależnie od:¹³

• masy ciała i płci
• cukrzycy w wywiadzie
• przebytych przemijających napadów niedokrwiennych lub udarów niezwiązanych z krwotokiem
• przebytej rewaskularyzacji
• jednoczesnego leczenia heparyną, inhibitorami GpIIb/IIIa i inhibitorami pompy protonowej
• ostatecznego rozpoznania klinicznego (STEMI, NSTEMI czy UA)
• planowanego w momencie randomizacji sposobu leczenia (inwazyjne lub zachowawcze)

Warto jednak zauważyć, że efekt leczenia wykazywał pewne różnice geograficzne. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, która stanowiła około 10% badanej populacji, gdzie wynik HR był korzystniejszy dla klopidogrelu. Analizy czynnikowe sugerują możliwy związek tego zjawiska z dawką ASA – obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Z tego względu zalecane dawki ASA do przewlekłego stosowania w skojarzeniu z tikagrelorem powinny wynosić 75-150 mg.¹⁴

Tikagrelor zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem zarówno w grupie pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną/zawałem serca bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI), jak i w grupie pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Z tego względu produkt Atixarso w dawce 90 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z małą dawką ASA można stosować u pacjentów z różnymi postaciami OZW, w tym:¹⁵

• niestabilną dusznicą bolesną (UA)
• zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI)
• zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)

Lek jest skuteczny zarówno u pacjentów leczonych farmakologicznie, jak i u osób poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowemu (CABG).

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne dotyczące tikagreloru i jego głównego metabolitu, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych, badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz badań potencjalnej genotoksyczności, nie wskazują na niedopuszczalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u ludzi.¹⁶

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano:¹⁷

• Podrażnienie przewodu pokarmowego u kilku gatunków zwierząt przy narażeniu odpowiadającym warunkom klinicznym
• Zwiększoną liczbę przypadków guzów macicy (gruczolakoraki) oraz gruczolaków wątroby u samic szczurów otrzymujących tikagrelor w dużych dawkach

Mechanizm powstawania guzów macicy u szczurów prawdopodobnie polega na zaburzeniu równowagi hormonalnej, natomiast mechanizm powstawania gruczolaków wątroby to najprawdopodobniej specyficzne dla gryzoni zwiększenie aktywności enzymatycznej w wątrobie. Dlatego uważa się za mało prawdopodobne, aby te przypadki rakotwórczości miały znaczenie kliniczne dla ludzi.¹⁸

W badaniach na ciężarnych samicach szczurów zaobserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5,1). U płodów królików odnotowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki, które nie wykazywały jednak oznak toksyczności u samic (margines bezpieczeństwa 4,5).¹⁹

Badania na szczurach i królikach wykazały również toksyczne działanie na rozmnażanie, objawiające się:²⁰

• Niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalnością noworodków
• Mniejszą wagą urodzeniową
• Opóźnionym wzrostem

Tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle menstruacyjne (przeważnie wydłużone), jednak nie wpływał na całkowitą płodność samców i samic szczurów.²¹

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z radioaktywnie znakowanym tikagrelorem wykazały, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów, co może mieć znaczenie kliniczne w kontekście karmienia piersią u ludzi.²²