Właściwości farmakodynamiczne
Aryfrenix 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne, o kodzie ATC: N05AX12. Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania i szereg właściwości farmakodynamicznych, które decydują o jej skuteczności klinicznej w leczeniu schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I związana jest z jego unikalnym profilem receptorowym. Lek działa poprzez mechanizm podwójny, łącząc częściowe działanie agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1A oraz antagonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5HT2A. Antagonistyczne właściwości arypiprazolu zostały potwierdzone w badaniach na zwierzęcych modelach hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne udokumentowano na modelach hipoaktywności dopaminergicznej.²

Badania in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się wysokim powinowactwem do następujących receptorów:

• dopaminowych D2 i D3
• serotoninowych 5HT1A i 5HT2A

oraz umiarkowanym powinowactwem do:

• receptorów dopaminowych D4
• serotoninowych 5HT2C i 5HT7
• adrenergicznych alfa-1
• histaminowych H1

³

Dodatkowo arypiprazol wykazuje umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazując istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Ta złożona interakcja z różnymi receptorami, wykraczająca poza układ dopaminergiczny i serotoninergiczny, wyjaśnia szerokie spektrum właściwości klinicznych leku.⁴

W badaniach obrazowych z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazano, że podawanie arypiprazolu w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w strukturach jądra ogoniastego i skorupy. Obserwacja ta potwierdza mechanizm działania leku na poziomie układu dopaminergicznego.⁵

Skuteczność kliniczna – schizofrenia

Badania u dorosłych pacjentów

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych (trwających od 4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, w których uczestniczyło 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. W badaniach tych wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotną większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.⁶

W badaniu z aktywną kontrolą (haloperydolem) trwającym 52 tygodnie, oceniającym długoterminową skuteczność leku, wykazano, że arypiprazol jest równie skuteczny jak haloperydol w podtrzymywaniu poprawy klinicznej. Odsetek pacjentów, u których utrzymywała się dobra odpowiedź na leczenie przez 52 tygodnie był porównywalny w obu grupach: 77% w grupie arypiprazolu i 73% w grupie haloperydolu. Co istotne, znacząco więcej pacjentów ukończyło pełny okres badania w grupie leczonej arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%). Dodatkową przewagę arypiprazolu nad haloperydolem wykazano w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS).⁷

Badanie kontrolowane placebo trwające 26 tygodni przeprowadzone u dorosłych pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią wykazało, że arypiprazol znacząco zmniejszał częstość nawrotów choroby. W grupie leczonej arypiprazolem nawrót wystąpił u 34% pacjentów, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł 57%.⁸

Wpływ na masę ciała

Istotną zaletą arypiprazolu w porównaniu do innych leków przeciwpsychotycznych jest jego niewielki wpływ na przyrost masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym olanzapiną, przeprowadzonym w wielu krajach z udziałem 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, wykazano, że istotny klinicznie przyrost masy ciała (≥7% wobec wartości początkowej) wystąpił u znacznie mniejszego odsetka pacjentów leczonych arypiprazolem (13% pacjentów) w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (33% pacjentów).⁹

Wpływ na stężenie lipidów

Zbiorcza analiza stężenia lipidów z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w profilu lipidowym. Nie odnotowano znaczących zmian w stężeniach cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu frakcji HDL i LDL.¹⁰

Wpływ na stężenie prolaktyny

Dane z badań klinicznych wykazują, że arypiprazol ma neutralny wpływ na stężenie prolaktyny, co stanowi istotną zaletę w porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwpsychotycznymi. W kompleksowej ocenie stężenia prolaktyny podczas wszystkich badań z zastosowaniem różnych dawek arypiprazolu (n = 28 242) wykazano, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była zbliżona do częstości w grupie placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia podwyższonego stężenia prolaktyny wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania tego stanu – 34 dni.¹¹

Warto również odnotować, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% u pacjentów otrzymujących placebo. W przypadku zmniejszenia stężenia prolaktyny, mediana czasu do wystąpienia tego zjawiska u pacjentów otrzymujących arypiprazol wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹²

Skuteczność kliniczna – zaburzenie afektywne dwubiegunowe

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennej dawki, arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych. Badania te obejmowały pacjentów zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy i bez niej.¹³
• W 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo ze stałą dawką w monoterapii, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.¹⁴
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem (lit lub haloperydol), arypiprazol wykazał wyższą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu badania, a w 12. tygodniu skuteczność porównywalną z litem lub haloperydolem. Odsetek pacjentów z remisją objawów maniakalnych w 12. tygodniu był zbliżony w grupach arypiprazolu, litu i haloperydolu.¹⁵
• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, u pacjentów z częściową odpowiedzią na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu wykazało większą skuteczność w redukcji objawów maniakalnych niż monoterapia litem lub walproinianem.¹⁶

Długoterminową skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom oceniano w kilku badaniach klinicznych:

• W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem, lek ten wykazał wyższą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom zaburzenia dwubiegunowego, szczególnie nawrotom manii. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁷
• W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas leczenia skojarzonego arypiprazolem z litem lub walproinianem przez 12 tygodni, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54) i nawrotom manii (współczynnik ryzyka 0,35). Nie wykazano natomiast przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁸

Skuteczność terapii skojarzonej arypiprazolu z lekami normotymicznymi potwierdzają także wyniki analizy współczynników Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju: 16% dla kombinacji arypiprazol + lit i 18% dla kombinacji arypiprazol + walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian.¹⁹

Skuteczność kliniczna w populacji dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Arypiprazol wykazał statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.²⁰

Obserwowano również utrzymywanie się efektu terapeutycznego podczas 26-tygodniowego badania otwartego, które objęło 74% całkowitej włączonej populacji nastoletnich pacjentów w wieku od 15 do 17 lat.²¹

Długoterminową skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom u młodzieży ze schizofrenią oceniono w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, trwającym 60-89 tygodni. Wykazano statystycznie istotną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą arypiprazolu (19,39%) a grupą placebo (37,5%), przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,461 (95% przedział ufności, 0,242-0,879). Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że współczynnik ryzyka w grupie pacjentów w wieku 13-14 lat wynosił 0,495, a w grupie 15-17 lat – 0,454. Należy jednak zaznaczyć, że w młodszej podgrupie ocena była mniej precyzyjna ze względu na małą liczebność (arypiprazol, n = 29; placebo, n = 12), co ogranicza możliwość wyciągania jednoznacznych wniosków. W przypadku starszej podgrupy (arypiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 95% przedział ufności dla współczynnika ryzyka wynosił od 0,242 do 0,879, co pozwala na wiarygodną ocenę skuteczności leku w tej grupie wiekowej.²²

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych lub mieszanych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży oceniono w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez nich, oraz mieli wynik ≥ 20 w skali manii Younga (YMRS) na początku badania. Wśród badanych pacjentów, u 139 rozpoznano współistniejący zespół ADHD.²³

Wyniki badania wykazały, że arypiprazol przewyższał placebo pod względem zmiany wyniku w skali YMRS od początku badania do 4. i 12. tygodnia. W analizach podgrup stwierdzono, że efekt terapeutyczny był wyraźniejszy u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu do pacjentów bez tego zaburzenia.²⁴

Bezpieczeństwo stosowania arypiprazolu w tej grupie wiekowej charakteryzowało się następującymi działaniami niepożądanymi: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wyniósł 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁵

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat została oceniona w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym:

• Jedno badanie ze zmienną dawką (2-15 mg/dobę)
• Jedno badanie ze stałą dawką (5 mg, 10 mg lub 15 mg/dobę)

W obu badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększając do 5 mg/dobę, a następnie w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.²⁶

Wyniki badań wykazały, że arypiprazol był statystycznie bardziej skuteczny niż placebo w redukcji objawów drażliwości mierzonej za pomocą podskali drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Należy jednak zaznaczyć, że kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało jednoznacznie ustalone.²⁷

Profil bezpieczeństwa arypiprazolu w tej populacji charakteryzował się przyrostem masy ciała i zmianami stężenia prolaktyny. Długoterminowe badanie bezpieczeństwa było ograniczone do 52 tygodni. W zebranych danych z badań częstość występowania niskiego stężenia prolaktyny wyniosła 58,7% u dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem. W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wyniósł 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.²⁸

Długoterminową skuteczność arypiprazolu oceniono również w badaniu z kontrolą placebo, w którym po 13-26 tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią byli randomizowani do grupy kontynuującej leczenie arypiprazolem lub otrzymującej placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo, przy współczynniku ryzyka nawrotu wynoszącym 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wyniósł 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo.²⁹

Zaburzenia pozapiramidowe zgłaszano u 17% pacjentów w fazie stabilizacji, przy czym drgawki stanowiły 6,5% przypadków.³⁰

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a oceniono w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą kontrolowanych placebo:

• 8-tygodniowe badanie z udziałem 143 pacjentów (arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w wieku od 7 do 17 lat, ze stałą dawką zależną od masy ciała od 5 mg do 20 mg na dobę i dawką początkową 2 mg. Pacjenci uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). Grupy otrzymujące arypiprazol wykazały znaczącą poprawę wyniku TTS-YGTSS od początku do 8. tygodnia: -13,35 punktów w grupie niskiej dawki (5 mg lub 10 mg) i -16,94 punktów w grupie wysokiej dawki (10 mg lub 20 mg), w porównaniu do -7,09 punktów w grupie placebo.³¹
• 10-tygodniowe badanie z udziałem 61 pacjentów (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29) w wieku od 6 do 18 lat w Korei Południowej, ze zmienną dawką od 2 mg do 20 mg na dobę i dawką początkową 2 mg. Średni wynik początkowy TTS-YGTSS wynosił 29 punktów. Pacjenci leczeni arypiprazolem wykazali poprawę wyniku TTS-YGTSS o 14,97 punktów od początku do 10. tygodnia, w porównaniu do 9,62 punktów w grupie placebo.³²

Pomimo obiecujących wyników obu badań, nie określono jednoznacznie klinicznego znaczenia skuteczności arypiprazolu w leczeniu tików, biorąc pod uwagę istotny efekt placebo i brak danych dotyczących wpływu leczenia na funkcjonowanie psychospołeczne pacjentów. Brakuje również długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności arypiprazolu w tej złożonej i niestabilnej chorobie.³³

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁴