Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aryfrenix

Arypiprazol, substancja czynna leku Aryfrenix, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Przeprowadzono standardowe badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Dane uzyskane z tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne efekty toksyczne obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek lub stopniach narażenia znacznie przekraczających maksymalne wartości stosowane u ludzi, co sugeruje, że ryzyko wystąpienia podobnych działań w praktyce klinicznej jest ograniczone lub nie występuje.²

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach zaobserwowano profil toksyczności arypiprazolu porównywalny do tego obserwowanego u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój.³

Wpływ na nadnercza

Badania przeprowadzone na szczurach, którym podawano arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 mg do 60 mg/kg mc. na dobę wykazały zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza. Obserwowano gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

U samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raka nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. W tym przypadku średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁵

Kamica żółciowa u naczelnych

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 mg do 125 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano występowanie kamicy żółciowej. Był to skutek odkładania się sprzężonych związków siarczanowych hydroksymetabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² powierzchni ciała.⁶

Należy jednak podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Co istotne, wartość ta jest znacznie niższa (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzono pełen zakres standardowych badań genotoksyczności, których wyniki jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu arypiprazolu na reprodukcję wykazały, że substancja nie zaburza płodności.⁹ Zaobserwowano jednak pewne toksyczne wpływy na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹⁰

Znaczenie wyników badań przedklinicznych dla bezpieczeństwa klinicznego

Wyniki przeprowadzonych badań przedklinicznych sugerują dobry profil bezpieczeństwa arypiprazolu w dawkach zalecanych klinicznie. Obserwowane działania toksyczne występowały przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję stosowaną w praktyce klinicznej, co wskazuje na niskie ryzyko podobnych efektów u pacjentów. Nie wykazano genotoksyczności, a zaobserwowane zmiany w nadnerczach i przypadki kamicy żółciowej występowały przy stężeniach znacznie przewyższających te osiągane przy maksymalnych dawkach stosowanych u ludzi.¹¹