Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania arypiprazolu

Szerokie badania niekliniczne przeprowadzone dla arypiprazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Aryfrenix, obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie przy dawkach lub ekspozycji znacząco przekraczającej maksymalne dawki lub narażenie u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie kliniczne tych obserwacji lub ich brak w praktyce klinicznej.²

Wpływ na nadnercza

W badaniach na szczurach zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza manifestujący się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Efekt ten wystąpił u szczurów otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 mg do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono zwiększenie częstości występowania raka nadnerczy oraz zwiększoną skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przy tej dawce przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴ Istotne jest, że największa ekspozycja, która nie powodowała powstawania nowotworów u samic szczurów, odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi stosujących zalecaną dawkę.⁵

Kamica żółciowa

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 mg do 125 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano kamicę żółciową, będącą następstwem odkładania się sprzężonych związków siarczanowych hydroksymetabolitów arypiprazolu w żółci. Ekspozycja u małp była znacząca – średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² powierzchni ciała.⁶

Należy podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Ponadto, stężenie to jest znacznie niższe (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro.⁷

Toksykologia u młodych osobników

Badania toksykologiczne z zastosowaniem dawki wielokrotnej przeprowadzone na młodych szczurach i psach wykazały, że profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Istotne jest, że nie stwierdzono dowodów neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój u młodych osobników.⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono, że arypiprazol nie zaburzał płodności.¹⁰ Jednakże zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów przy dawkach subterapeutycznych¹²
• Toksyczny wpływ na rozwój u królików przy ekspozycji 3 i 11 razy przewyższającej wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi¹³

Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodowały toksyczny wpływ na rozwój.¹⁴

Porównanie dawek między badaniami przedklinicznymi a stosowaniem klinicznym