Właściwości farmakodynamiczne leku Aryfrenix (arypiprazol)

Arypiprazol, substancja czynna leku Aryfrenix, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, sklasyfikowanej kodem ATC: N05AX12. ¹

Mechanizm działania

Efekt terapeutyczny arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I przypisuje się jego złożonemu mechanizmowi działania na receptory neuroprzekaźników. Arypiprazol wykazuje działanie częściowo agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1A oraz działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów serotoninowych 5HT2A. ²

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły właściwości antagonistyczne arypiprazolu w warunkach hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne w przypadku hipoaktywności dopaminergicznej. ³

W badaniach in vitro wykazano, że arypiprazol charakteryzuje się:

• Silnym powinowactwem do receptorów: dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5HT1A i 5HT2A ⁴
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów: dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2C i 5HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1 ⁵
• Umiarkowanym powinowactwem do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny ⁶
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych ⁷

Interakcje arypiprazolu z różnymi podtypami receptorów poza dopaminowymi i serotoninowymi mogą wyjaśniać niektóre dodatkowe kliniczne właściwości tego leku. ⁸

W badaniach u osób zdrowych arypiprazol podawany w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powodował zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligand receptorów D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie, co wykazano techniką pozytonowej tomografii emisyjnej. ⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

Schizofrenia

Trzy krótkoterminowe badania kliniczne (4-6 tygodni) z kontrolą placebo, obejmujące 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo. ¹⁰

Arypiprazol wykazuje skuteczność w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas długotrwałego leczenia u pacjentów, którzy wstępnie dobrze zareagowali na leczenie. W badaniu porównawczym z haloperydolem, odsetek pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią na leczenie przez 52 tygodnie był zbliżony w obu grupach (arypiprazol: 77%, haloperydol: 73%). Istotnie większy odsetek pacjentów ukończył badanie w grupie otrzymującej arypiprazol (43%) w porównaniu do grupy leczonej haloperydolem (30%). ¹¹

Dodatkowo, wyniki uzyskane we wtórnych miernikach skuteczności, w tym w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wykazały istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem. ¹²

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dorosłych pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią wykazano, że arypiprazol skuteczniej niż placebo zapobiegał nawrotom choroby (częstość nawrotów: 34% w grupie arypiprazolu vs 57% w grupie placebo). ¹³

Wpływ na masę ciała

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie wywołuje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu porównawczym z olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, którym pierwotnie oceniano przyrost masy ciała, znacząco mniej pacjentów w grupie arypiprazolu miało ≥7% przyrost masy ciała w porównaniu do wartości wyjściowej (13% pacjentów w grupie arypiprazolu vs 33% w grupie olanzapiny). ¹⁴

Wpływ na parametry lipidowe

Zbiorcza analiza wyników badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie wywołuje klinicznie istotnych zmian w stężeniu cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu frakcji HDL i LDL. ¹⁵

Wpływ na stężenie prolaktyny

Stężenie prolaktyny oceniano we wszystkich badaniach klinicznych dla wszystkich dawek arypiprazolu (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna do częstości w grupie placebo (0,2%). Mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wyniosła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni. ¹⁶

Częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia hipoprolaktynemii wyniosła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni. ¹⁷

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych lub mieszanych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennej dawki u pacjentów z objawami lub bez objawów psychotycznych, a także z lub bez szybkiej zmiany faz (rapid-cycling). Arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu do placebo. ¹⁸

W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo. ¹⁹

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z aktywną kontrolą (lit lub haloperydol) i placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z objawami psychotycznymi lub bez nich, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w tygodniu 3., a efekty leczenia podtrzymującego były porównywalne z litem lub haloperydolem w tygodniu 12. Również odsetek pacjentów z remisją objawów maniakalnych w 12. tygodniu był podobny w grupie arypiprazolu i w grupach otrzymujących lit lub haloperydol. ²⁰

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym z objawami lub bez objawów psychotycznych, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, dodanie arypiprazolu jako leku wspomagającego spowodowało większą skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu do monoterapii litem lub walproinianem. ²¹

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z przedłużeniem o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem w fazie stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych, nie wykazał jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. ²²

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z bieżącym epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzy osiągnęli trwałą remisję (wynik w skali YMRS i MADRS ≤ 12) podczas leczenia arypiprazolem (w dawce 10-30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni, leczenie skojarzone z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo, zmniejszając ryzyko nawrotu choroby dwubiegunowej o 46% (współczynnik ryzyka 0,54) i ryzyko nawrotu manii o 65% (współczynnik ryzyka 0,35), nie wykazało jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. ²³

Terapia skojarzona arypiprazolem wykazała również przewagę nad placebo w drugorzędowym punkcie końcowym – skali ogólnego wrażenia klinicznego dla choroby dwubiegunowej (CGI-BP) w ocenie nasilenia choroby (mania). ²⁴

W badaniu tym pacjenci byli początkowo przydzielani przez badaczy do otwartej próby monoterapii litem lub walproinianem, aby ocenić częściowy brak odpowiedzi. Następnie pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni z zastosowaniem skojarzenia arypiprazolu i dotychczasowego stabilizatora nastroju. Pacjenci w stabilnym stanie byli randomizowani do kontynuowania tego samego stabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby. ²⁵

W fazie randomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wynosiły: 16% dla grupy arypiprazol + lit i 18% dla grupy arypiprazol + walproinian w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian. ²⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 nastoletnich pacjentów (13-17 lat) ze schizofrenią, z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, arypiprazol wykazał statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo. ²⁷

W analizie podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat, stanowiącej 74% całkowitej populacji badanej, zaobserwowano utrzymywanie się efektu terapeutycznego podczas 26-tygodniowego badania prowadzonego metodą próby otwartej. ²⁸

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, trwającym 60-89 tygodni, u młodzieży ze schizofrenią (n = 146; wiek 13-17 lat) wykazano statystycznie istotną różnicę w częstości nawrotów objawów psychotycznych pomiędzy grupą leczonych arypiprazolem (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) dla całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879). ²⁹

W analizach podgrup wiekowych współczynnik ryzyka wynosił 0,495 dla uczestników w wieku 13-14 lat w porównaniu do 0,454 dla uczestników w wieku 15-17 lat. Ocena współczynnika ryzyka w młodszej grupie wiekowej (13-14 lat) była mniej precyzyjna ze względu na mniejszą liczebność tej podgrupy (arypiprazol n = 29; placebo n = 12), a szeroki przedział ufności (0,151-1,628) uniemożliwił wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Natomiast 95% przedział ufności dla współczynnika ryzyka w podgrupie starszych pacjentów (15-17 lat) (arypiprazol n = 69; placebo n = 36) wynosił 0,242-0,879, co pozwoliło na sformułowanie wniosków dotyczących skuteczności leczenia w tej grupie wiekowej. ³⁰

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat), którzy spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez, oraz mieli wynik ≥ 20 w skali manii według Younga (YMRS) na początku badania. ³¹

Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, u 139 zdiagnozowano współistniejące ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi). ³²

Arypiprazol wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo w zakresie zmiany całkowitego wyniku w skali YMRS pomiędzy pomiarem wyjściowym a punktami czasowymi w 4. i 12. tygodniu badania. W dalszych analizach przewaga arypiprazolu nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, u których nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo. Nie określono zapobiegania nawrotom. ³³

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas leczenia u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg były: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo. ³⁴

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi oceniano u pacjentów w wieku 6-17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo: jedno ze zmienną dawką (2-15 mg/dobę), drugie ze stałą dawką (5 mg, 10 mg lub 15 mg/dobę). Dodatkowo przeprowadzono jedno 52-tygodniowe badanie prowadzone metodą próby otwartej. ³⁵

We wszystkich badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu dawkę zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie zwiększano co tydzień o 5 mg/dobę, aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat. ³⁶

Arypiprazol wykazał statystycznie istotną większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednak, nie ustalono znaczenia klinicznego tej obserwacji. ³⁷

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany w stężeniu prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. W zbiorczej analizie badań częstość występowania niskiego stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła: 58,7% u dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% u chłopców (<2 ng/ml). <sup data-drug="Aryfrenix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52-tygodni. W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i u chłopców (38

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu. ³⁹

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26 tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. ⁴⁰

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo. Współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). ⁴¹

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wyniósł 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni przyrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. ⁴²

Objawy pozapiramidowe były raportowane głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym drżenia stanowiły 6,5% przypadków. ⁴³

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w 8-tygodniowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w schemacie leczenia w grupach ze stałą dawką zależną od masy ciała w zakresie 5-20 mg/dobę, z początkową dawką 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7-17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). ⁴⁴

Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazała poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od wartości początkowej do pomiaru w 8. tygodniu leczenia. Zmiana ta wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy wynoszącej 7,09 u pacjentów otrzymujących placebo. ⁴⁵

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29) oceniano również w drugim badaniu z zastosowaniem zmiennych dawek od 2 mg do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg w trwającym 10 tygodni, randomizowanym badaniu w Korei Południowej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjenci w wieku 6-18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarze początkowym. ⁴⁶

W tym badaniu pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazali poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS o 14,97 od wartości początkowej do 10. tygodnia, w porównaniu do poprawy o 9,62 w grupie placebo. ⁴⁷

W obu krótkoterminowych badaniach nie ustalono klinicznego znaczenia zaobserwowanej skuteczności, biorąc pod uwagę siłę efektu leczenia w porównaniu do znacznego efektu placebo oraz niejasny wpływ na funkcjonowanie psychospołeczne. Brak jest długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu w tej zmiennej chorobie. ⁴⁸

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. ⁴⁹