Właściwości farmakodynamiczne leku Arpixor

Arpixor (arypiprazol) należy do grupy farmakoterapeutycznej psycholeptyków, a dokładniej do innych leków przeciwpsychotycznych, oznaczonych kodem ATC: N05AX12. Działanie farmakodynamiczne arypiprazolu opiera się na złożonych mechanizmach oddziaływania na receptory neuroprzekaźników, co przekłada się na jego skuteczność kliniczną w leczeniu zaburzeń psychicznych.¹

Mechanizm działania

Skuteczność terapeutyczna arypiprazolu w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego unikalnego profilu farmakodynamicznego. Substancja ta wykazuje działanie częściowo agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1a, przy jednoczesnym działaniu antagonistycznym w stosunku do receptorów serotoninowych 5HT2a. Ten złożony mechanizm działania został potwierdzony w badaniach na modelach zwierzęcych, gdzie właściwości antagonistyczne arypiprazolu wykazano na modelach hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne na modelach hipoaktywności dopaminergicznej.²

W badaniach in vitro arypiprazol charakteryzuje się wysokim powinowactwem do następujących receptorów:

• Dopaminowych D2 i D3 – silne powinowactwo
• Serotoninowych 5HT1a i 5HT2a – silne powinowactwo
• Dopaminowych D4 – umiarkowane powinowactwo
• Serotoninowych 5HT2c i 5HT7 – umiarkowane powinowactwo
• Adrenergicznych alfa-1 – umiarkowane powinowactwo
• Histaminowych H1 – umiarkowane powinowactwo

Dodatkowo substancja wykazuje umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie odnotowano istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Ta złożona interakcja z różnymi typami receptorów, wykraczająca poza podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych, tłumaczy szerokie spektrum właściwości klinicznych arypiprazolu.³

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol podawany zdrowym osobom w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie, co potwierdza jego oddziaływanie na układ dopaminergiczny.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w schizofrenii

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach (trwających od 4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, obejmujących 1228 pacjentów z objawami pozytywnymi i negatywnymi. Wyniki tych badań wykazały istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w grupie otrzymującej arypiprazol w porównaniu z placebo.⁵

W badaniach długoterminowych arypiprazol wykazał skuteczność w podtrzymywaniu poprawy klinicznej u pacjentów, którzy początkowo dobrze zareagowali na leczenie. W porównawczym 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą haloperydol, podobny odsetek pacjentów utrzymał dobrą odpowiedź na leczenie (arypiprazol 77% vs haloperydol 73%). Co istotne, znacząco więcej pacjentów ukończyło pełne badanie w grupie leczonej arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%). Dodatkowe mierniki skuteczności, w tym skala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz skala oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wskazały na przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁶

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol wykazał znaczącą przewagę w zapobieganiu nawrotom choroby. Częstość nawrotów wynosiła 34% w grupie leczonej arypiprazolem w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo.⁷

Wpływ na masę ciała

Klinicznie istotny przyrost masy ciała nie został zaobserwowany w badaniach klinicznych arypiprazolu. W wieloośrodkowym, trwającym 26 tygodni badaniu kontrolowanym z zastosowaniem olanzapiny, z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, wykazano znacząco mniejszy przyrost masy ciała w grupie leczonej arypiprazolem. Tylko 13% pacjentów (n=18) otrzymujących arypiprazol wykazało przyrost masy ciała ≥7% w stosunku do wartości wyjściowej (średnio o 5,6 kg przy początkowej masie około 80,5 kg), w porównaniu do 33% pacjentów (n=45) w grupie otrzymującej olanzapinę.⁸

Wpływ na profil lipidowy

Zbiorcza analiza wyników badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w stężeniach następujących parametrów lipidowych:

• Cholesterolu całkowitego
• Triglicerydów
• Cholesterolu frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości)
• Cholesterolu frakcji LDL (lipoproteiny o małej gęstości)

Brak negatywnego wpływu na profil lipidowy stanowi istotną zaletę terapeutyczną arypiprazolu w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi.⁹

Wpływ na poziom prolaktyny

Ocena wpływu arypiprazolu na poziom prolaktyny została przeprowadzona w badaniach obejmujących wszystkie dawki leku (n=28,242). Analiza wykazała, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia poziomu prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła jedynie 0,3% i była porównywalna z grupą otrzymującą placebo (0,2%). U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania tego zaburzenia – 34 dni.¹⁰

Jednocześnie zaobserwowano, że częstość występowania hipoprolaktynemii (zmniejszenia poziomu prolaktyny w surowicy) u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4%, w porównaniu z grupą placebo, gdzie odsetek ten wynosił 0,02%. W przypadku hipoprolaktynemii mediana czasu do jej wystąpienia u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania tego stanu – 194 dni.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w serii badań klinicznych. W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol stosowany w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania te obejmowały zróżnicowaną populację pacjentów – zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez takich objawów, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy (przebieg typu rapid-cycling) i bez szybkiej zmiany fazy.¹²

W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.¹³

Przeprowadzono również dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo oraz innymi substancjami czynnymi u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym (z objawami psychotycznymi lub bez). Wyniki wykazały, że arypiprazol stosowany w monoterapii był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a efekt terapeutyczny utrzymywał się do 12. tygodnia na poziomie porównywalnym z litem lub haloperydolem. Ponadto w 12. tygodniu odsetek pacjentów, u których nastąpiła remisja objawów maniakalnych podczas leczenia arypiprazolem, był porównywalny z grupami otrzymującymi lit lub haloperydol.¹⁴

Skuteczność terapii uzupełniającej

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I (z objawami psychotycznymi lub bez), którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie przy terapeutycznym stężeniu leku w surowicy, dodanie arypiprazolu jako leczenia uzupełniającego okazało się bardziej skuteczne w redukcji objawów maniakalnych niż monoterapia litem lub walproinianem.¹⁵

Zapobieganie nawrotom

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z przedłużeniem o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas stosowania arypiprazolu w fazie stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol okazał się bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych. Nie wykazano jednak przewagi arypiprazolu nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁶

Podobne wyniki uzyskano w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, u których osiągnięto utrzymującą się remisję (ocenianą w skali manii Younga [YMRS] i skali MADRS z wynikiem całkowitym ≤12). Arypiprazol (w dawce 10-30 mg/dobę) stosowany jako leczenie uzupełniające do terapii litem lub walproinianem przez kolejne 12 tygodni wykazał większą skuteczność niż placebo, zmniejszając o 46% ryzyko nawrotu choroby dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54) i o 65% ryzyko nawrotu manii (współczynnik ryzyka 0,35). Nie wykazano jednak wyższości nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁷

Uzupełniająca terapia arypiprazolem wykazała również wyższość nad placebo w pomiarze wtórnego punktu wyjściowego, ocenianego za pomocą skali Clinical Global Impression-Bipolar version (CGI-BP), w podskali ciężkości choroby – mania (Severity of illness [SOI] [mania]). W badaniu tym pacjenci zostali początkowo przypisani przez badaczy do otwartej monoterapii litem lub walproinianem i określeni jako częściowo niereagujący na leczenie. Następnie byli stabilizowani przez 12 tygodni leczeniem skojarzonym arypiprazolem i stosowanym wcześniej stabilizatorem nastroju. Ustabilizowani pacjenci zostali następnie losowo przydzieleni do kontynuacji stosowania tego samego stabilizatora nastroju w połączeniu z arypiprazolem lub placebo w ramach podwójnie ślepej próby.¹⁸

W analizie podgrup w ramach badania oceniono cztery kombinacje leczenia: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Współczynnik Kaplana-Meyera określający nawrót epizodu zaburzenia nastroju wynosił 16% dla grupy arypiprazol + lit, 18% dla grupy arypiprazol + walproinian, w porównaniu do 45% w grupie placebo + lit i 19% w grupie placebo + walproinian.¹⁹