Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Arpixor

Aripiprazol, substancja czynna leku Arpixor, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym obejmującym standardowe badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Dane z tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu dawek terapeutycznych. ¹

Toksyczne działanie na nadnercza

Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek lub przy stopniu narażenia znacznie przekraczających maksymalne dawki lub ekspozycję stosowaną u ludzi, co sugeruje, że działania te mają ograniczone znaczenie w praktyce klinicznej lub nie występują wcale. ²

U szczurów zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, który obejmował gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Efekt ten wystąpił po 104 tygodniach podawania aripiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg m.c. na dobę, gdzie średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. ³

Dodatkowo zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg m.c. na dobę. W tym przypadku średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Należy podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki. ⁴

Wpływ na drogi żółciowe

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie aripiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg m.c. na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Było to następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów aripiprazolu w żółci. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była 1-3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16-81 razy wyższa przy przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. ⁵

Istotne jest jednak, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyaripiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Stężenie to jest również znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro. ⁶

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności aripiprazolu był porównywalny z tym obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani działań niepożądanych wpływających na rozwój. ⁷

Genotoksyczność i wpływ na płodność

Kompleksowe standardowe badania genotoksyczności wskazują, że aripiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych. Ponadto, substancja ta nie zaburzała płodności w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję. ⁸

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano toksyczny wpływ aripiprazolu na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów przy dawkach subterapeutycznych
• Toksyczny wpływ na rozwój u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

⁹

Warto zauważyć, że toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, które wywoływały toksyczny wpływ na rozwój, co może wskazywać na związek między toksycznością matczyną a obserwowanymi efektami rozwojowymi. ¹⁰