Właściwości farmakodynamiczne
Arpixor 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Lek Arpixor zawierający arypiprazol (Aripiprazolum) należy do grupy farmakoterapeutycznej psycholeptyków, dokładniej do innych leków przeciwpsychotycznych, sklasyfikowanych kodem ATC: N05AX12. Charakteryzuje się unikatowym mechanizmem działania, który wyróżnia go spośród innych leków przeciwpsychotycznych dostępnych na rynku.¹

Mechanizm działania

Arypiprazol wykazuje złożony mechanizm działania, którego skuteczność w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I przypisuje się skojarzonemu działaniu na różne receptory neuroprzekaźników. Kluczowy element stanowi częściowy agonizm względem receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1a oraz antagonizm w stosunku do receptorów serotoninowych 5HT2a.²

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły dwukierunkowy charakter działania arypiprazolu. Na modelach zwierzęcych z hiperaktywnością dopaminergiczną wykazano jego właściwości antagonistyczne, natomiast na modelach z hipoaktywnością dopaminergiczną – właściwości agonistyczne.³

Powinowactwo do receptorów

Badania in vitro potwierdziły zróżnicowane powinowactwo arypiprazolu do różnych typów receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a i 5HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

Ta złożona interakcja arypiprazolu z różnymi podtypami receptorów, wykraczająca poza główne oddziaływanie na receptory dopaminowe i serotoninowe, pozwala na wyjaśnienie niektórych dodatkowych właściwości klinicznych leku.⁴

Dawkowanie arypiprazolu w zakresie od 0,5 mg do 30 mg, podawanego raz na dobę przez okres 2 tygodni u osób zdrowych, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie, co potwierdzono za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych (4-6 tygodni) kontrolowanych placebo. W badaniach tych wzięło udział 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, u których występowały objawy pozytywne lub negatywne. Wyniki wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.⁶

W badaniu długoterminowym z grupą kontrolną stosującą haloperydol, oceniano utrzymywanie się efektu terapeutycznego. Odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać dobrą reakcję na lek przez 52 tygodnie, był zbliżony w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol 73%). Co istotne, badanie ukończyła znacząco większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) w porównaniu do grupy otrzymującej haloperydol (30%). Dodatkowe mierniki skuteczności, w tym skala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz skala oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wskazywały na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁷

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, zaobserwowano znaczący spadek częstości nawrotów choroby u pacjentów leczonych arypiprazolem (34%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (57%).⁸

Przyrost masy ciała

Ważnym aspektem bezpieczeństwa stosowania leków przeciwpsychotycznych jest ich wpływ na masę ciała pacjentów. Badania kliniczne wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała.⁹

W 26-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczonych olanzapiną, w którym uczestniczyło 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, oceniano przyrost masy ciała jako pierwotny punkt końcowy. Wyniki pokazały, że znacząco mniej pacjentów leczonych arypiprazolem wykazało zwiększenie masy ciała o ≥7% wobec pomiaru wyjściowego (przyrost o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) – 13% pacjentów (n=18) w grupie arypiprazolu w porównaniu do 33% pacjentów (n=45) w grupie olanzapiny.¹⁰

Stężenia lipidów

Zbiorcza analiza wyników stężeń lipidów z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w następujących parametrach lipidowych:

• Cholesterol całkowity
• Triglicerydy
• Cholesterol frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL)
• Cholesterol frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL)

Jest to istotna przewaga w porównaniu do niektórych innych leków przeciwpsychotycznych, które mogą niekorzystnie wpływać na profil lipidowy pacjentów.¹¹

Wpływ na poziom prolaktyny

Ocena poziomu prolaktyny była przeprowadzona dla wszystkich dawek arypiprazolu (n = 28,242). Wyniki wykazały, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,3%, co było porównywalne z grupą placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia tego efektu wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.¹²

Z kolei częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia poziomu prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu z 0,02% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia tego efektu wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹³

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

1. W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym (z objawami lub bez objawów psychotycznych, oraz z szybką zmianą fazy lub bez niej), arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w redukcji objawów maniakalnych.¹⁴
2. W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, ze stałą dawką arypiprazolu w monoterapii, nie wykazano większej skuteczności niż placebo.¹⁵
3. W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo i innymi substancjami czynnymi (lit lub haloperydol), arypiprazol w monoterapii był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a efekt leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z wynikami dla litu lub haloperydolu. Ponadto, arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol w 12. tygodniu badania.¹⁶

Leczenie skojarzone w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Badania wykazały również skuteczność arypiprazolu jako leczenia uzupełniającego:

1. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym (z objawami lub bez objawów psychotycznych), którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu jako leczenia uzupełniającego powodowało większą skuteczność w zmniejszeniu objawów maniakalnych niż podczas monoterapii litem lub walproinianem.¹⁷
2. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu w fazie stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.¹⁸
3. W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym (z objawami lub bez objawów psychotycznych), u których osiągnięto utrzymującą się remisję (w skali oceny manii Younga [YMRS] i MADRS ≤ 12) podczas przyjmowania arypiprazolu (10-30 mg/dobę) jako leczenia uzupełniającego do terapii litem lub walproinianem przez 12 tygodni, wykazano większą skuteczność arypiprazolu niż placebo. Terapia uzupełniająca arypiprazolem obniżyła o 46% ryzyko nawrotu choroby dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54) i o 65% ryzyko nawrotu manii (współczynnik ryzyka 0,35) w porównaniu do leczenia uzupełniającego placebo. Nie wykazano jednak wyższości nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁹

Terapia uzupełniająca arypiprazolem wykazała również wyższość nad placebo w pomiarze wtórnego punktu wyjściowego, według skali CGI-BP (Clinical Global Impression – Bipolar version) w kategorii ciężkości choroby (SOI) w aspekcie manii.²⁰

W opisywanym badaniu pacjenci zostali najpierw przypisani przez badaczy do monoterapii litem lub walproinianem w badaniach otwartych i określeni jako częściowo niereagujący na leczenie. Następnie byli stabilizowani przez 12 tygodni leczeniem skojarzonym arypiprazolem i stosowanym wcześniej stabilizatorem nastroju. Po stabilizacji pacjenci byli randomizowani do kontynuacji stosowania tego samego stabilizatora nastroju, z podwójnie ślepą próbą arypiprazolu lub placebo.²¹

W randomizowanej fazie badania oceniono 4 podgrupy pacjentów stosujących różne kombinacje leków: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Współczynnik Kaplana-Meiera określający nawrót epizodu zmiany nastroju w ramieniu objętym leczeniem uzupełniającym wynosił: 16% dla grupy arypiprazol + lit, 18% dla grupy arypiprazol + walproinian, 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian.²²