Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Arpixor 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne produktu leczniczego Arpixor (zawierającego arypiprazol) obejmowały szereg standardowych analiz mających na celu ocenę potencjalnego zagrożenia dla pacjentów. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, analizy toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po dawkach wielokrotnych

Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek lub przy stopniu narażenia znacznie przekraczających maksymalne wartości występujące u ludzi, co sugeruje minimalne ryzyko wystąpienia takich efektów w praktyce klinicznej.²

Wpływ na nadnercza

W badaniach na szczurach zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, obejmujący gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Efekt ten występował u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg m.c. na dobę. Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi) w stanie stacjonarnym przekraczały 3-10 razy wartości występujące u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg m.c. na dobę (przy średniej wartości AUC przekraczającej 10-krotnie wartości u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków i raków nadnerczy. Co istotne, największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi przy stosowaniu zalecanej dawki leku.⁴

Wpływ na układ żółciowy

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg m.c. na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16 do 81 razy wyższa przy przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

Należy jednak podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Wartość ta jest znacznie mniejsza (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro.⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach wykazano, że profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na wystąpienie neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój młodych osobników.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wykazały, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych.⁸

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu arypiprazolu na rozrodczość wykazały, że substancja nie zaburzała płodności.⁹ Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:

• Zależne od dawki opóźnienie mineralizacji kości płodu u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Dodatkowo, toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹⁰

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Całość danych przedklinicznych wskazuje, że arypiprazol, substancja czynna produktu Arpixor, wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa dla stosowania u ludzi w dawkach terapeutycznych. Efekty toksyczne obserwowane w badaniach na zwierzętach występowały głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne poziomy ekspozycji u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie tych obserwacji dla praktyki klinicznej.¹¹