Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol (Aripiprazole +pharma, 15 mg, tabletki) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12. Jest to lek o złożonym mechanizmie działania i szerokim zastosowaniu klinicznym w leczeniu zaburzeń psychicznych, ze szczególnym uwzględnieniem schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.¹

Mechanizm działania

Działanie receptorowe arypiprazolu charakteryzuje się złożonym profilem farmakodynamicznym. Skuteczność tego leku w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wiąże się z jego jednoczesnym częściowym działaniem agonistycznym wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1a oraz antagonistycznym wobec receptorów serotoninowych 5HT2a.²

W badaniach na modelach zwierzęcych, arypiprazol wykazywał właściwości antagonistyczne na modelach z hiperaktywnością dopaminergiczną, natomiast właściwości agonistyczne na modelach z hipoaktywnością dopaminergiczną. Ta dualistyczna aktywność stanowi o jego unikalnym profilu farmakologicznym.³

Badania in vitro pokazują, że arypiprazol charakteryzuje się:

• Wysokim powinowactwem do receptorów:
  • Dopaminowych D2 i D3
  • Serotoninowych 5HT1a i 5HT2a
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów:
  • Dopaminowych D4
  • Serotoninowych 5HT2c i 5HT7
  • Adrenergicznych alfa-1
  • Histaminowych H1
• Umiarkowanym powinowactwem do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

Ten rozbudowany profil oddziaływania na różne receptory pozwala wyjaśnić zarówno skuteczność terapeutyczną, jak i niektóre specyficzne właściwości kliniczne arypiprazolu.⁴

W badaniach z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazano, że arypiprazol podawany osobom zdrowym w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Obserwacja ta potwierdza bezpośrednie działanie leku na receptory dopaminowe D2/D3 w ośrodkowym układzie nerwowym.⁵

Skuteczność kliniczna w schizofrenii u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W trzech krótkoterminowych badaniach (trwających od 4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, obejmujących 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, arypiprazol powodował istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁶

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu została oceniona w badaniu 52-tygodniowym z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol. W badaniu tym:

• Odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą reakcją na leczenie był porównywalny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%)
• Istotnie większy odsetek pacjentów ukończył badanie w grupie leczonej arypiprazolem (43%) w porównaniu z grupą leczoną haloperydolem (30%)
• Arypiprazol wykazał istotną przewagę nad haloperydolem w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) i skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS)

Powyższe wyniki wskazują na korzystny profil skuteczności i tolerancji arypiprazolu w długoterminowym leczeniu schizofrenii.⁷

Dodatkowo, w 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol wykazał większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom. Częstość nawrotów w grupie leczonej arypiprazolem wynosiła 34% w porównaniu z 57% w grupie otrzymującej placebo, co potwierdza skuteczność leku w zapobieganiu progresji choroby.⁸

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Istotną zaletą arypiprazolu w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi jest jego korzystny profil metaboliczny, szczególnie w odniesieniu do przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu porównawczym z olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, przyrost masy ciała o ≥7% w porównaniu z wartością początkową wystąpił u znacząco mniejszej liczby pacjentów leczonych arypiprazolem (13%) niż olanzapiną (33%).⁹

Ponadto, w analizie zbiorczej danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian w stężeniach:

• Cholesterolu całkowitego
• Triglicerydów
• Cholesterolu frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości)
• Cholesterolu frakcji LDL (lipoproteiny o małej gęstości)

Dane te wskazują na minimalny wpływ arypiprazolu na parametry gospodarki lipidowej, co jest istotne w kontekście bezpieczeństwa metabolicznego długotrwałej farmakoterapii.¹⁰

Wpływ na stężenie prolaktyny

W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwpsychotycznych, arypiprazol charakteryzuje się minimalnym wpływem na stężenie prolaktyny w surowicy. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem wszystkich dawek arypiprazolu (n=28 242) odnotowano:

Powyższe dane wskazują, że arypiprazol ma neutralny wpływ na stężenie prolaktyny, co przekłada się na mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperprolaktynemią (takich jak zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia, mlekotok) często obserwowanych podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych.¹¹

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Arypiprazol wykazuje potwierdzoną skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I. Jego efektywność została udokumentowana w następujących badaniach:

Badania krótkoterminowe w monoterapii:

• Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennej dawki u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, z objawami psychotycznymi lub bez, w tym również u pacjentów z szybką zmianą fazy (rapid-cycling) lub bez – arypiprazol okazał się istotnie bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych
• Jedno 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem stałej dawki – nie wykazało większej skuteczności arypiprazolu w porównaniu z placebo

Badania długoterminowe i porównawcze:

• Dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo oraz innymi substancjami czynnymi (lit, haloperydol) – arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu, a w 12. tygodniu efekt terapeutyczny był porównywalny z litem lub haloperydolem
• W 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol

Terapia skojarzona:

• 6-tygodniowe badanie u pacjentów częściowo nie reagujących na monoterapię litem lub walproinianem – dodanie arypiprazolu zwiększyło skuteczność w zmniejszaniu objawów maniakalnych w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem

Zapobieganie nawrotom:

• 26-tygodniowe badanie kontrolowane placebo, przedłużone o 74 tygodnie – arypiprazol okazał się skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych
• 52-tygodniowe badanie kontrolowane placebo u pacjentów z remisją – terapia skojarzona arypiprazolem z litem lub walproinianem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54) oraz w zapobieganiu nawrotom manii (współczynnik ryzyka 0,35)

W analizie podgrup stabilizatorów nastroju, współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu zaburzeń nastroju wynosiły: 16% dla grupy arypiprazol+lit, 18% dla grupy arypiprazol+walproinian, 45% dla grupy placebo+lit i 19% dla grupy placebo+walproinian.¹²

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży (13-17 lat) potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo obejmującym 302 pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Arypiprazol powodował statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.¹³

W badaniu prowadzonym na zasadzie próby otwartej, trwającym 26 tygodni, z udziałem podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat (stanowiących 74% całkowitej włączonej populacji), obserwowano utrzymywanie się działania terapeutycznego arypiprazolu.¹⁴

W długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom trwającym 60-89 tygodni, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat), wykazano statystycznie znamienną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).¹⁵

Analizując podgrupy wiekowe pacjentów:

• W grupie 13-14 lat współczynnik ryzyka wynosił 0,495, jednak ze względu na małą liczebność tej podgrupy (arypiprazol n=29, placebo n=12) i szeroki przedział ufności (0,151-1,628) nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków
• W grupie 15-17 lat współczynnik ryzyka wynosił 0,454 z przedziałem ufności (0,242-0,879), co pozwoliło na potwierdzenie skuteczności arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom w tej grupie wiekowej

Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży, szczególnie w grupie wiekowej 15-17 lat.¹⁶

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży oceniono w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo obejmującym 296 pacjentów w wieku 10-17 lat z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez tych objawów. U pacjentów włączonych do analizy skuteczności, 139 (47%) miało współistniejące rozpoznanie ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi).¹⁷

W tym badaniu wykazano, że arypiprazol był skuteczniejszy od placebo w zmniejszaniu nasilenia objawów maniakalnych mierzonych za pomocą skali YMRS (Young Mania Rating Scale) zarówno w 4., jak i w 12. tygodniu leczenia. Szczególnie wyraźną przewagę zaobserwowano w podgrupie pacjentów ze współistniejącym ADHD.¹⁸

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących arypiprazol w dawce 30 mg były:

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• Senność (27,3%)
• Ból głowy (23,2%)
• Nudności (14,1%)

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,98 kg w grupie placebo.¹⁹

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi

Arypiprazol badano u pacjentów w wieku 6-17 lat z drażliwością związaną z zaburzeniami autystycznymi w:

• Dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (jedno ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, drugie ze stałą dawką 5, 10 lub 15 mg/dobę)
• Jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym

We wszystkich badaniach stosowano schemat stopniowego zwiększania dawki: początkowo 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększaną do 5 mg/dobę, a następnie co tydzień o 5 mg/dobę aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% uczestników badań miało mniej niż 13 lat.²⁰

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ABC-I, Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże, nie ustalono jednoznacznie klinicznego znaczenia tej poprawy.²¹

W zakresie bezpieczeństwa odnotowano:

• Przyrost masy ciała – w badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu
• Wpływ na stężenie prolaktyny – częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio 58,7% i 86,6%
• W fazie stabilizacji (do 26 tygodni) średni przyrost masy ciała wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo
• Objawy pozapiramidowe zgłaszano u 17% pacjentów, z czego drgawki stanowiły 6,5%

W badaniu podtrzymującym, po 13-26-tygodniowej stabilizacji arypiprazolem, współczynnik nawrotu w grupie arypiprazolu wynosił 35% w porównaniu do 52% w grupie placebo w ciągu 16 tygodni obserwacji (współczynnik ryzyka nawrotu 0,57).²²

Tiki związane z zespołem Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a oceniano w dwóch badaniach:

1. Badanie w wielu krajach, trwające 8 tygodni:

• Randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo
• 143 pacjentów w wieku 7-17 lat (arypiprazol: n=99, placebo: n=44)
• Zastosowano stałe dawki zależne od masy ciała od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg
• Wyjściowo pacjenci uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS)
• Wyniki: poprawa (zmniejszenie) wyniku TTS-YGTSS:
  • Grupa niskiej dawki (5 mg lub 10 mg): zmiana o 13,35 punktu
  • Grupa wysokiej dawki (10 mg lub 20 mg): zmiana o 16,94 punktu
  • Grupa placebo: zmiana o 7,09 punktu

2. Badanie w Korei Południowej, trwające 10 tygodni:

• Randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo
• 61 pacjentów w wieku 6-18 lat (arypiprazol: n=32, placebo: n=29)
• Zastosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg
• Wyjściowo pacjenci uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS
• Wyniki: poprawa (zmniejszenie) wyniku TTS-YGTSS:
  • Grupa arypiprazolu: zmiana o 14,97 punktu
  • Grupa placebo: zmiana o 9,62 punktu

Należy podkreślić, że w obu badaniach krótkoterminowych nie określono jednoznacznie klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę istotny efekt placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Ponadto, brak jest danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej złożonej chorobie.²³

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.²⁴