Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aripiprazole +pharma 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania arypiprazolu

Badania przedkliniczne arypiprazolu obejmowały szereg standardowych procedur oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne, toksyczność po wielokrotnym podaniu, potencjał genotoksyczny, rakotwórczy oraz wpływ na rozród i rozwój. Dane uzyskane z tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla pacjentów stosujących ten lek w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ogólna w badaniach przedklinicznych

Istotne efekty toksyczne obserwowano wyłącznie po podaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi lub przy stopniu narażenia wyraźnie wyższym niż kliniczny, co wskazuje na ich ograniczone znaczenie lub brak znaczenia w praktyce klinicznej.²

Wpływ na nadnercza

W badaniach na szczurach otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza manifestujący się jako gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przy tych dawkach przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę stwierdzono zwiększoną częstość występowania raków nadnerczy oraz skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przy tej dawce przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴ Największa ekspozycja, przy której nie obserwowano powstawania nowotworów u samic szczurów, odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki.⁵

Kamica żółciowa

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach 25-125 mg/kg mc./dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była 1-3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16-81 razy wyższa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁶

Warto podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia obserwowanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Stężenie to jest znacznie niższe (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro.⁷

Badania na młodych zwierzętach

Badania toksykologiczne z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzone na młodych szczurach i psach wykazały, że profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie wykazano dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych zwierząt.⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁹

Wpływ na rozród i rozwój

Arypiprazol nie zaburzał płodności w przeprowadzonych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję.¹⁰ Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów przy dawkach subterapeutycznych¹²
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi¹³

Toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które wywoływały toksyczny wpływ na rozwój.¹⁴