Właściwości farmakodynamiczne
Aripiprazole Medical Valley 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Aripiprazole Medical Valley

Aripiprazole Medical Valley należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12. Zrozumienie mechanizmu działania i profilu farmakodynamicznego tego leku jest kluczowe dla jego właściwego zastosowania w praktyce klinicznej.¹

Mechanizm działania

Aripiprazol charakteryzuje się unikalnym mechanizmem działania, który wyróżnia go na tle innych leków przeciwpsychotycznych. Skuteczność terapeutyczna w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika ze skojarzonego działania częściowo agonistycznego w stosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistycznego wobec receptora serotoninowego 5HT2a. Taki profil receptorowy pozwala na modulację przekaźnictwa dopaminergicznego, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach, gdzie wykazano właściwości antagonistyczne na modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne na modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a i 5HT2a. Dodatkowo, wykazuje umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7 oraz adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Istotne jest, że lek posiada także umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych mogą tłumaczyć niektóre dodatkowe efekty kliniczne arypiprazolu.³

Badania z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol podawany osobom zdrowym w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Obserwacja ta potwierdza działanie arypiprazolu na receptory dopaminowe D2/D3 w warunkach in vivo.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania – Dorośli – Schizofrenia

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Trzy krótkoterminowe badania (trwające 4-6 tygodni) z kontrolą placebo, obejmujące 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁵

Badania długoterminowe wykazały skuteczność arypiprazolu w podtrzymywaniu poprawy klinicznej. W 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których utrzymywała się dobra reakcja na lek był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Co istotne, istotnie większa grupa pacjentów ukończyła badanie w grupie leczonej arypiprazolem (43%) w porównaniu z haloperydolem (30%). Analiza drugorzędowych punktów końcowych, w tym wyników w skali PANSS i MADRS, wykazała znaczącą przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁶

Kontrolowane badanie z użyciem placebo trwające 26 tygodni, przeprowadzone u pacjentów dorosłych z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, wykazało, że leczenie arypiprazolem powoduje mniejszą częstość nawrotów (34%) w porównaniu z placebo (57%), co potwierdza skuteczność leku w zapobieganiu nawrotom choroby.⁷

Wpływ na masę ciała

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu jest jego korzystny profil w odniesieniu do przyrostu masy ciała. Badania kliniczne wykazują, że lek nie powoduje klinicznie istotnego zwiększenia masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną leczoną olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wykazano, że istotnie mniejsza grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (n=18, 13% analizowanych przypadków) doświadczyła przyrostu masy ciała o ≥7% w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (n=45, 33% analizowanych przypadków). Przyrost masy ciała o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej około 80,5 kg był więc znacznie rzadszy w grupie leczonej arypiprazolem.⁸

Wpływ na stężenia lipidów

Zbiorcza analiza wyników stężeń lipidów z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w profilu lipidowym. Nie zaobserwowano znaczących zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu frakcji HDL i LDL, co stanowi istotną zaletę tego leku w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, które mogą niekorzystnie wpływać na metabolizm lipidów.⁹

Wpływ na stężenie prolaktyny

W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwpsychotycznych, arypiprazol wykazuje korzystny profil w odniesieniu do wpływu na stężenie prolaktyny. Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z częstością w grupie placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.¹⁰

Co ciekawe, zaobserwowano również przypadki hipoprolaktynemii – częstość zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie otrzymującej placebo. W grupie otrzymującej arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hipoprolaktynemii wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹¹

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I została udokumentowana w kilku badaniach klinicznych. W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania te obejmowały pacjentów zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez takich objawów, oraz pacjentów z przebiegiem typu rapid-cycling i bez niego.¹²

Natomiast w innym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo. Jednakże w dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi (lit, haloperydol), arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu, a wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem. Co istotne, w 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.¹³

Interesujące wyniki uzyskano również w 6-tygodniowym badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy. Zastosowanie arypiprazolu jako dodatkowego leku skuteczniej zmniejszało objawy maniakalne niż monoterapia litem lub walproinianem.¹⁴

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej została potwierdzona w 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (z przedłużeniem do 74 tygodni). U pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie leczenia arypiprazolem przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.¹⁵

W 52-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję w trakcie stosowania arypiprazolu w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46%. Szczególnie istotna była skuteczność w zapobieganiu nawrotom manii, gdzie ryzyko zostało zmniejszone o 65% (współczynnik ryzyka 0,35). Natomiast, podobnie jak w innych badaniach, nie wykazano przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.¹⁶

Terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała również przewagę nad placebo w drugorzędowym punkcie oceny, jakim była skala ogólnego wrażenia klinicznego CGI-BP nasilenia choroby (mania).¹⁷

W cytowanym badaniu pacjenci zostali najpierw przydzieleni przez badaczy do badania prowadzonego metodą próby otwartej, z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, w celu oceny częściowego braku odpowiedzi. Następnie byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni przy użyciu skojarzenia arypiprazolu z uprzednio zastosowanym stabilizatorem nastroju. Pacjenci ze stabilnym stanem klinicznym byli następnie losowo przydzielani do grupy kontynuującej leczenie skojarzone z arypiprazolem lub do grupy otrzymującej placebo z kontynuacją stabilizatora nastroju, w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.¹⁸

W fazie randomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju: arypiprazol + lit, arypiprazol + walproinian, placebo + lit oraz placebo + walproinian. Współczynniki nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w poszczególnych podgrupach wynosiły: 16% dla grupy stosującej arypiprazol + lit; 18% dla grupy arypiprazol + walproinian; 45% dla grupy placebo + lit oraz 19% dla grupy placebo + walproinian. Wyniki te wskazują na szczególnie wysoką skuteczność terapii skojarzonej arypiprazolu z litem w zapobieganiu nawrotom zaburzeń nastroju.¹⁹

Populacja dzieci i młodzieży – Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, obejmującym 302 nastolatków (13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Wyniki wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo. Analiza podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat (stanowiących 74% całkowitej populacji) wykazała utrzymywanie się działania terapeutycznego w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą próby otwartej.²⁰

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu została także potwierdzona w badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym 60-89 tygodni. Badanie przeprowadzono z udziałem młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) i wykazało statystycznie znamienną różnicę w zakresie odsetka nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²¹

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że w grupie młodszych uczestników (13-14 lat) punkt szacunkowy współczynnika ryzyka wynosił 0,495, jednak z uwagi na małą liczebność tej podgrupy (arypiprazol n=29, placebo n=12) i szeroki przedział ufności (0,151-1,628), nie było możliwe wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności. Natomiast w podgrupie starszych uczestników (15-17 lat; arypiprazol n=69, placebo n=36) współczynnik ryzyka wynosił 0,454 z przedziałem ufności 0,242-0,879, co pozwoliło na potwierdzenie skuteczności leku w tej grupie wiekowej.²²

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Arypiprazol został przebadany w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat) spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez takich objawów, oraz wyjściowym wynikiem ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 pacjentów miało dodatkowo diagnozę ADHD.²³

Wyniki badania wykazały, że arypiprazol przewyższał placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej w skali Y-MRS zarówno w 4., jak i w 12. tygodniu. Szczególnie interesujące jest to, że w dalszych analizach przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano znaczącej różnicy w stosunku do placebo. Należy jednak zaznaczyć, że w badaniu nie określono zdolności leku do zapobiegania nawrotom.²⁴

Do najczęstszych działań niepożądanych występujących podczas leczenia arypiprazolem w dawce 30 mg należały zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁵

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Arypiprazol został przebadany u pacjentów w wieku 6-17 lat z drażliwością związaną z zaburzeniami autystycznymi w dwóch 8-tygodniowych badaniach z użyciem placebo (jedno ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, drugie ze stałymi dawkami 5, 10 lub 15 mg na dobę) oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. We wszystkich badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie zwiększano w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.²⁶

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednak, nie ustalono klinicznego znaczenia tej obserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny, a czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.²⁷

W zbiorczych danych z badań, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem była znacząca: 58,7% (27/46) u dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% (258/298) u chłopców (<2 ng/ml). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.<sup data-drug="Aripiprazole Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i u chłopców (28

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg na dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo. Współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej.²⁹

W badaniu długoterminowym zaobserwowano przyrost masy ciała – średni przyrost w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie (16 tygodni) obserwowano dalszy przyrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji, u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6,5% przypadków.³⁰

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a została oceniona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych. Pierwsze badanie, trwające 8 tygodni, objęło dzieci i młodzież w wieku 7-17 lat (arypiprazol: n=99, placebo: n=44). Było to randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w schemacie leczenia w grupach ze stałą dawką zależną od masy ciała od 5 do 20 mg na dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS).³¹

Wyniki wykazały znaczącą poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu leczenia. Poprawa wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg), w porównaniu do poprawy wynoszącej 7,09 odnotowanej u pacjentów otrzymujących placebo.³²

Drugie badanie, przeprowadzone w Korei Południowej, obejmowało pacjentów w wieku 6-18 lat (arypiprazol: n=32, placebo: n=29) i trwało 10 tygodni. Podobnie jak w pierwszym badaniu, było to randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, ale z zastosowaniem zmiennych dawek od 2 do 20 mg na dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci w pomiarze początkowym uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS.³³

Wyniki wykazały, że pacjenci otrzymujący arypiprazol doświadczyli znaczącej poprawy – zmiana wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu wynosiła 14,97, w porównaniu do poprawy wynoszącej 9,62 w grupie placebo.³⁴

Należy podkreślić, że w obu badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia tych wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę znaczący efekt placebo oraz niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Ponadto brakuje danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie jego wartości terapeutycznej w leczeniu zespołu Tourette’a.³⁵

Warto odnotować, że Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁶