Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Arypiprazol został poddany wyczerpującym badaniom przedklinicznym, które dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Dane niekliniczne, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka podczas stosowania produktu leczniczego Aripiprazole Medical Valley.¹

Profil toksyczności w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych istotne działanie toksyczne stwierdzano wyłącznie po zastosowaniu dawek lub przy poziomie narażenia znacznie przekraczającym maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Wskazuje to, że takie działania toksyczne są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.²

Wpływ na nadnercza

Zaobserwowane efekty toksyczne obejmowały zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza u szczurów, którym podawano arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc. na dobę. Toksyczność ta przejawiała się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych nadnerczy. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym dla tych dawek przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. W tym przypadku średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁴

Wpływ na układ żółciowy

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 mg/kg mc. do 125 mg/kg mc. na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Była ona następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym w tych badaniach była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² powierzchni ciała.⁵

Istotne jest, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Dodatkowo, stężenie to jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro.⁶

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, w tych badaniach nie stwierdzono dowodów neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój młodych osobników.⁷

Ocena genotoksyczności

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności. Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:⁹

• Opóźnienie płodowej mineralizacji kości zależne od dawki u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹⁰
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów przy dawkach subterapeutycznych oraz u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹¹

Toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹²

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania arypiprazolu wskazują, że istotne efekty toksyczne obserwowano głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane u ludzi. Produkt leczniczy Aripiprazole Medical Valley zawierający arypiprazol w dawkach 5 mg, 10 mg, 15 mg i 30 mg charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych. Obserwowane efekty toksyczne występują przy ekspozycjach wielokrotnie wyższych niż maksymalne zalecane dawki kliniczne, co sugeruje niskie ryzyko takich działań w warunkach terapeutycznych.¹³