Właściwości farmakokinetyczne
Aripiprazole Medical Valley 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych arypiprazolu, stosowanego w produkcie leczniczym Aripiprazole Medical Valley, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej oraz jej specyficznych parametrów farmakokinetycznych w różnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Arypiprazol charakteryzuje się dobrą absorpcją po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie od 3 do 5 godzin po podaniu. Substancja czynna jedynie w minimalnym stopniu podlega metabolizmowi przedukładowemu (efektowi pierwszego przejścia), co przekłada się na wysoką biodostępność. Bezwzględna dostępność biologiczna po doustnym podaniu tabletki wynosi 87%. Warto zaznaczyć, że spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczów nie wpływa na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu, co jest istotną informacją w kontekście stosowania leku u pacjentów.¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu arypiprazol ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg masy ciała, co wskazuje na znaczącą dystrybucję pozanaczyniową substancji czynnej. W stężeniach terapeutycznych zarówno arypiprazol, jak i jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol – wiążą się w bardzo wysokim stopniu (ponad 99%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Tak wysokie wiązanie z białkami może być istotnym czynnikiem wpływającym na interakcje lekowe związane z wypieraniem z miejsc wiązania.²

Metabolizm

Arypiprazol podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Procesy biotransformacji przebiegają trzema podstawowymi szlakami metabolicznymi:

• Dehydrogenacja – katalizowana przez enzymy CYP3A4 i CYP2D6
• Hydroksylacja – również zależna od aktywności CYP3A4 i CYP2D6
• N-dealkilacja – proces katalizowany przez CYP3A4

Głównym związkiem aktywnym obecnym w krążeniu ogólnoustrojowym pozostaje niezmieniony arypiprazol. Istotne znaczenie ma również jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol, który w stanie stacjonarnym stanowi około 40% pola pod krzywą stężenia (AUC) arypiprazolu w osoczu. Ta właściwość ma znaczenie kliniczne, ponieważ aktywny metabolit przyczynia się do ogólnego efektu farmakodynamicznego leku.³

Eliminacja

Arypiprazol charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, który wykazuje znaczącą zmienność międzyosobniczą zależną od aktywności enzymu CYP2D6:

• U osób z podwyższoną aktywnością CYP2D6 (tzw. szybkich metabolizerów) – około 75 godzin
• U osób z obniżoną aktywnością CYP2D6 (tzw. wolnych metabolizerów) – około 146 godzin

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg masy ciała i jest to głównie klirens wątrobowy, co potwierdza dominującą rolę wątroby w eliminacji leku. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego izotopem węgla [¹⁴C], stwierdza się, że 27% podanego pierwiastka radioaktywnego jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Istotne jest, że mniej niż 1% niezmienionego arypiprazolu zostaje wydalone z moczem, natomiast około 18% wydala się w postaci niezmienionej z kałem. Dane te wskazują na znaczący metabolizm wątrobowy i wydalanie metabolitów zarówno przez nerki, jak i z żółcią do przewodu pokarmowego.⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne wykazały, że profil farmakokinetyczny arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat jest zbliżony do profilu występującego u pacjentów dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Oznacza to, że dostosowanie dawki u młodszych pacjentów powinno opierać się głównie na masie ciała, a nie na odmienności procesów farmakokinetycznych.⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłym wieku a młodszymi osobami dorosłymi. Co ważne, nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią. Dane te sugerują, że standardowe dostosowanie dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne, o ile nie występują inne czynniki wpływające na farmakokinetykę leku.⁶

Płeć

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych arypiprazolu między zdrowymi kobietami a zdrowymi mężczyznami. Podobnie, nie zaobserwowano mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią. Oznacza to, że płeć pacjenta nie stanowi czynnika determinującego konieczność modyfikacji dawkowania leku.⁷

Palenie tytoniu

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę arypiprazolu. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ wiele leków psychotropowych może wykazywać zmienioną farmakokinetykę u osób palących, głównie ze względu na indukcję enzymów cytochromu P450 przez składniki dymu tytoniowego.⁸

Rasa

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu, które byłyby zależne od rasy pacjentów. Dane te sugerują, że modyfikacja dawkowania ze względu na różnice rasowe nie jest konieczna.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Badania wykazały, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek jest podobna do tej obserwowanej u młodych osób zdrowych. Wynik ten jest zgodny z danymi dotyczącymi eliminacji, które wskazują, że tylko niewielka ilość niezmienionego arypiprazolu jest wydalana przez nerki. Sugeruje to, że modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może nie być konieczna.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania z podaniem pojedynczej dawki arypiprazolu u osób z różnym stopniem marskości wątroby, sklasyfikowanym według skali Child-Pugh (klasy A, B i C). Wyniki nie wykazały, aby niewydolność wątroby istotnie wpływała na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu. Należy jednak podkreślić istotne ograniczenie metodologiczne: w badaniu uczestniczyło tylko 3 pacjentów z marskością wątroby typu C, co jest liczbą niewystarczającą do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków dotyczących zdolności metabolicznych tych pacjentów. Z tego względu, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zachowanie ostrożności i potencjalne dostosowanie dawkowania.¹¹

Parametry farmakokinetyczne arypiprazolu