Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aricogan

Arypiprazol, substancja czynna leku Aricogan, została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym zgodnie z wytycznymi dotyczącymi oceny bezpieczeństwa nowych substancji leczniczych. Badania te obejmowały konwencjonalne testy farmakologiczne bezpieczeństwa, ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w zakresie stosowania terapeutycznego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne efekty toksyczne obserwowano tylko przy dawkach lub ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne wartości stosowane u ludzi, co sugeruje, że te działania mają ograniczone znaczenie w praktyce klinicznej lub nie występują wcale. W badaniach toksykologicznych z wykorzystaniem dawek wielokrotnych u młodych szczurów i psów zaobserwowano profil toksyczności arypiprazolu porównywalny z tym, który stwierdzono u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie wykazano neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój w tych grupach badanych.²

Wpływ na nadnercza

Wśród zaobserwowanych działań toksycznych szczególną uwagę zwraca zależny od dawki wpływ na nadnercza u szczurów. Po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg mc./dobę stwierdzono gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Średnia wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) w stanie stacjonarnym przy tych dawkach przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Dodatkowo zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raka nadnerczy oraz sumarycznej częstości występowania gruczolaków lub raka nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.³

Wpływ na układ żółciowy

U małp, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej w przeliczeniu na mg/m² pc. Stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i było znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁴

Ocena genotoksyczności

Wykonano pełen zakres standardowych badań oceniających potencjał genotoksyczny arypiprazolu. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że substancja czynna leku Aricogan nie wykazuje właściwości genotoksycznych, co stanowi ważny aspekt profilu bezpieczeństwa leku.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano, aby arypiprazol zaburzał płodność. Zaobserwowano natomiast pewne toksyczne wpływy na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów przy dawkach subterapeutycznych
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Ponadto, toksyczny wpływ na samice ciężarne zaobserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.⁶

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa arypiprazolu, substancji czynnej leku Aricogan, wykazały akceptowalny profil bezpieczeństwa dla zastosowania klinicznego. Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Nie wykazano potencjału genotoksycznego, a obserwowane efekty toksyczne dotyczące nadnerczy, układu żółciowego oraz rozwoju płodowego występowały przy ekspozycjach wielokrotnie przewyższających maksymalne dawki stosowane u ludzi. Dane te wskazują na odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu leku Aricogan w zalecanych dawkach terapeutycznych.⁷