Właściwości farmakodynamiczne
Aricogan 5 mg

Mechanizm działania arypiprazolu

Arypiprazol należy do grupy leków przeciwpsychotycznych (kod ATC: N05AX12), którego skuteczność w leczeniu schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I wynika ze skojarzonego działania farmakodynamicznego. Lek wykazuje częściowe działanie agonistyczne w stosunku do receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1a oraz działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5-HT2a. Ta unikalna charakterystyka farmakodynamiczna została potwierdzona zarówno w badaniach na modelach zwierzęcych, jak i w warunkach in vitro.¹

W badaniach na zwierzętach wykazano, że arypiprazol posiada właściwości antagonistyczne na modelach hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne na modelach hipoaktywności dopaminergicznej, co potwierdza jego złożony profil działania na układ neuroprzekaźników.²

Profil powinowactwa do receptorów

Badania in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do różnych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5-HT1a i 5-HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2c i 5-HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

³

Ten kompleksowy profil oddziaływania z różnymi receptorami tłumaczy zarówno podstawowe właściwości terapeutyczne leku, jak i niektóre dodatkowe efekty kliniczne arypiprazolu.⁴

W badaniach z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazano, że arypiprazol podawany zdrowym osobom w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Obserwacja ta potwierdza molekularny mechanizm działania leku poprzez wpływ na receptory dopaminowe w układzie limbicznym.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia u pacjentów dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych (4-6 tygodni) kontrolowanych placebo. Badania przeprowadzono z udziałem 1228 pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.⁶

W badaniach długoterminowych wykazano, że arypiprazol skutecznie podtrzymuje poprawę kliniczną u pacjentów, którzy wcześniej dobrze odpowiedzieli na leczenie. W 52-tygodniowym badaniu porównawczym z haloperydolem odsetek pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią na leczenie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Istotnie więcej pacjentów ukończyło pełny okres leczenia w grupie arypiprazolu (43%) w porównaniu do grupy haloperydolu (30%).⁷

Wyniki uzyskane w skalach zastosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz w skali depresji Montgomery-Asberg, wykazały istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁸

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią wykazano, że arypiprazol znacząco zmniejsza częstość nawrotów choroby – 34% w grupie leczonej arypiprazolem w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo.⁹

Wpływ na masę ciała

Istotną zaletą arypiprazolu w porównaniu do innych leków przeciwpsychotycznych jest jego korzystny profil wpływu na masę ciała. W wieloośrodkowym, 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym olanzapiną z wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, wykazano istotnie mniejszy przyrost masy ciała w grupie leczonej arypiprazolem. Przyrost masy ciała o ≥7% względem wartości wyjściowej (co odpowiada przyrostowi o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej około 80,5 kg) odnotowano u znacząco mniejszej liczby pacjentów leczonych arypiprazolem (13% pacjentów) w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (33% pacjentów).¹⁰

Wpływ na profil lipidowy

Zbiorcza analiza danych dotyczących stężeń lipidów, pochodzących z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych, wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w parametrach gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.¹¹

Wpływ na stężenie prolaktyny

Arypiprazol wykazuje korzystny profil wpływu na stężenie prolaktyny w porównaniu do innych leków przeciwpsychotycznych. W kompleksowej analizie wszystkich badań klinicznych dla wszystkich dawek arypiprazolu (n=28242) wykazano, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększonego stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z placebo (0,2%). U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.¹²

Interesującym zjawiskiem jest również występowanie hipoprolaktynemii (obniżonego stężenia prolaktyny) podczas leczenia arypiprazolem. Częstość hipoprolaktynemii u pacjentów otrzymujących arypiprazol wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia obniżonego stężenia prolaktyny wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹³

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennej dawki leku, przeprowadzonych u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, wykazano, że arypiprazol w monoterapii jest znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych. Badania te obejmowały pacjentów zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez objawów psychotycznych, a także pacjentów z szybką zmianą faz (przebieg typu rapid-cycling) lub bez.¹⁴

W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki arypiprazolu w monoterapii u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym nie wykazano większej skuteczności niż placebo.¹⁵

Przeprowadzono również dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo oraz innymi substancjami czynnymi u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym. Wykazano, że arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu. W 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.¹⁶

Terapia skojarzona w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu skojarzonym została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy. Dodanie arypiprazolu do leczenia litem lub walproinianem w większym stopniu zwiększyło skuteczność w zapobieganiu objawom maniakalnym niż monoterapia litem lub walproinianem.¹⁷

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym następnie o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas stosowania arypiprazolu w fazie stabilizacji przed randomizacją, wykazano że arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.¹⁸

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (wynik w skalach Y-MRS i MADRS ≤12) podczas stosowania arypiprazolu (10-30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni, wykazano że terapia skojarzona z arypiprazolem miała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko o 46%. Terapia skojarzona zmniejszała także ryzyko nawrotu manii o 65%, nie wykazała jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.¹⁹

W analizie wyników tego badania dla poszczególnych podgrup stabilizatorów nastroju wykazano następujące współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju:

• arypiprazol + lit: 16%
• arypiprazol + walproinian: 18%
• placebo + lit: 45%
• placebo + walproinian: 19%

²⁰

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.²¹

Analiza podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku 15-17 lat, stanowiącej 74% całej włączonej populacji, wykazała utrzymywanie się działania terapeutycznego podczas 26-tygodniowego badania prowadzonego metodą próby otwartej.²²

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo trwającym 60-89 tygodni u młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) wykazano statystycznie istotną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) dla całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²³

W analizach podgrup wiekowych stwierdzono, że współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,495 dla uczestników w wieku 13-14 lat oraz 0,454 dla uczestników w wieku 15-17 lat. Jednak oszacowanie HR dla młodszej grupy (13-14 lat) nie było wystarczająco precyzyjne ze względu na mniejszą liczbę pacjentów w tej grupie (arypiprazol: n=29; placebo: n=12), a szeroki przedział ufności (0,151-1,628) nie pozwolił na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Natomiast 95% przedział ufności dla HR w podgrupie starszych uczestników (arypiprazol: n=69; placebo: n=36) wynosił 0,242-0,879, co pozwoliło na potwierdzenie skuteczności leczenia w tej grupie wiekowej.²⁴

Epizody maniakalne w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży została potwierdzona w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Badani spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawami psychotycznymi lub bez objawów psychotycznych, z wyjściowym wynikiem ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS). W populacji włączonej do podstawowej analizy skuteczności u 139 pacjentów współwystępowało ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi).²⁵

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany wartości wyjściowej w skali Y-MRS zarówno w 4., jak i 12. tygodniu badania. W szczegółowych analizach wykazano, że przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez tego rozpoznania, gdzie nie zaobserwowano istotnej różnicy względem placebo.²⁶

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi w trakcie leczenia u pacjentów otrzymujących arypiprazol w dawce 30 mg były:

• zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• senność (27,3%)
• ból głowy (23,2%)
• nudności (14,1%)

²⁷

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w grupie otrzymującej arypiprazol, w porównaniu do 0,98 kg w grupie placebo.²⁸

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat została potwierdzona w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. W pierwszym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę), a w drugim stałą dawkę (5, 10 lub 15 mg/dobę).²⁹

We wszystkich badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie zwiększano o 5 mg/dobę w odstępach tygodniowych do czasu osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.³⁰

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behavior Checklist Irritability subscale). Nie ustalono jednak klinicznego znaczenia tej obserwacji.³¹

W zakresie bezpieczeństwa stosowania zaobserwowano m.in. zwiększenie masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.³²

W zbiorczej analizie badań klinicznych częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio 58,7% (27/46) i 86,6% (258/298). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.³³

Przeprowadzono również długoterminowe badanie podtrzymujące, kontrolowane placebo. Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.³⁴

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) podczas stosowania arypiprazolu wynosił 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5% przypadków.³⁵

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a została oceniona w dwóch badaniach klinicznych:

W pierwszym, 8-tygodniowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 99 pacjentów leczonych arypiprazolem i 44 pacjentów otrzymujących placebo (wiek 7-17 lat) zastosowano schemat leczenia z użyciem stałej dawki zależnej od masy ciała, wynoszącej od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci uzyskali średni wynik 30 punktów na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale, TTS-YGTSS) przed rozpoczęciem leczenia.³⁶

W grupie otrzymującej arypiprazol zaobserwowano istotną poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu leczenia:

• Grupa otrzymująca małą dawkę (5 mg lub 10 mg): zmiana o 13,35 punktu
• Grupa otrzymująca dużą dawkę (10 mg lub 20 mg): zmiana o 16,94 punktu
• Grupa placebo: zmiana o 7,09 punktu

³⁷

W drugim badaniu, przeprowadzonym w Korei Południowej, 10-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo z zastosowaniem zmiennych dawek od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę i dawką początkową 2 mg, uczestniczyło 32 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 29 pacjentów w grupie placebo (wiek 6-18 lat). Pacjenci uzyskali średni wynik 29 punktów na skali TTS-YGTSS przed rozpoczęciem leczenia.³⁸

W grupie otrzymującej arypiprazol zaobserwowano zmianę wyniku na skali TTS-YGTSS o 14,97 punktu w porównaniu do zmiany o 9,62 punktu w grupie placebo.³⁹

W obu tych krótkoterminowych badaniach nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę znaczący efekt placebo oraz niejasne oddziaływanie na funkcjonowanie psychospołeczne pacjentów. Brak również długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.⁴⁰

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁴¹