Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i jest klasyfikowany kodem ATC C09AA05. Jest to substancja o szerokim spektrum działania farmakodynamicznego, którego mechanizm oraz efekty kliniczne zostały szczegółowo zbadane w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania ramiprylu opiera się na hamowaniu aktywności enzymatycznej karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Aktywny metabolit ramiprylu – ramiprylat – powstaje w wyniku biotransformacji proleku i odpowiada za działanie terapeutyczne. Enzym konwertazy angiotensyny spełnia w organizmie dwie kluczowe funkcje: po pierwsze, katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu naczyniokurczącym) zarówno w osoczu, jak i tkankach; po drugie, uczestniczy w rozkładzie bradykininy, substancji o właściwościach naczyniorozkurczowych.²

Hamowanie przez ramiprylat tworzenia angiotensyny II oraz blokowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat pośrednio zmniejsza jego wydzielanie. Warto zauważyć, że skuteczność monoterapii inhibitorami ACE u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (stanowiących populację charakteryzującą się zwykle niską aktywnością reninową osocza) jest zazwyczaj mniejsza w porównaniu z pacjentami innych ras.³

Efekty farmakodynamiczne

Właściwości hipotensyjne

Podstawowym efektem działania ramiprylu w nadciśnieniu tętniczym jest znaczące zmniejszenie oporu w obwodowych naczyniach tętniczych. Jest to główny mechanizm odpowiedzialny za działanie hipotensyjne leku. Co istotne, podczas terapii ramiprylem zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej, co świadczy o zachowaniu prawidłowej funkcji nerek podczas leczenia.⁴

Stosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym skutkuje obniżeniem ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca. Ta cecha jest korzystna z punktu widzenia bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, ponieważ uniknięcie tachykardii odruchowej zmniejsza obciążenie mięśnia sercowego.⁵

Profil farmakodynamiczny ramiprylu charakteryzuje się przewidywalną kinetyką działania hipotensyjnego. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki, początek działania obserwuje się już po 1-2 godzinach. Maksimum efektu hipotensyjnego występuje w ciągu 3-6 godzin od podania. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymuje się zwykle przez pełne 24 godziny, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę.⁶

W przypadku dłuższego stosowania ramiprylu, pełny efekt przeciwnadciśnieniowy rozwija się stopniowo i jest zazwyczaj osiągany po 3-4 tygodniach terapii. Badania długoterminowe wykazały, że działanie hipotensyjne utrzymuje się w trakcie leczenia trwającego 2 lata, co świadczy o braku rozwoju tolerancji na lek. Istotną cechą ramiprylu jest brak zjawiska „odbicia nadciśnieniowego” po nagłym odstawieniu leku, co zwiększa bezpieczeństwo terapii.⁷

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje korzystne działanie w terapii niewydolności serca. Badania kliniczne potwierdziły jego skuteczność jako leku uzupełniającego u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), którzy byli leczeni diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi.⁸

Działanie ramiprylu w niewydolności serca obejmuje korzystne zmiany parametrów hemodynamicznych:

• Obniżenie ciśnienia napełniania zarówno prawej, jak i lewej komory serca
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Oprócz korzystnego wpływu na parametry hemodynamiczne, ramipryl zmniejsza również aktywację neuroendokrynną, która jest istotnym czynnikiem patofizjologicznym w rozwoju i progresji niewydolności serca.⁹

Badania kliniczne i skuteczność terapeutyczna

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w prewencji incydentów sercowo-naczyniowych została potwierdzona w dużym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W badaniu tym uczestniczyło ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego, wynikającym z: choroby wieńcowej, udaru, choroby naczyń obwodowych lub cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone stężenie lipoprotein HDL lub palenie tytoniu).¹⁰

Wyniki badania HOPE jednoznacznie wykazały, że stosowanie ramiprylu istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udarów mózgu, zarówno analizowanych oddzielnie, jak i w ramach złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego.¹¹

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych w badaniu HOPE ramipryl wykazał następujące korzyści:¹²

• Zmniejszenie zgonów ze wszystkich przyczyn: 10,4% vs 12,2% (RR 0,84; 95% CI 0,75-0,95; p=0,005)
• Zmniejszenie konieczności rewaskularyzacji: 16,0% vs 18,3% (RR 0,85; 95% CI 0,77-0,94; p=0,002)
• Brak istotnego wpływu na hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej: 12,1% vs 12,3% (RR 0,98; 95% CI 0,87-1,10; NS)
• Brak istotnego wpływu na hospitalizacje z powodu niewydolności serca: 3,2% vs 3,5% (RR 0,88; 95% CI 0,70-1,10; p=0,25)
• Zmniejszenie powikłań związanych z cukrzycą: 6,4% vs 7,6% (RR 0,84; 95% CI 0,72-0,98; p=0,03)

Ochronne działanie nerkowe u pacjentów z cukrzycą

Badanie MICRO-HOPE, które było zaplanowanym podbadaniem w ramach HOPE, oceniało wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do standardowej terapii w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnej granicy wieku), głównie z cukrzycą typu 2 oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.¹³

Wyniki badania MICRO-HOPE wykazały, że u 117 (6,5%) pacjentów otrzymujących ramipryl oraz u 149 (8,4%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 24% (95% CI 3-40%; p=0,027). Dane te potwierdzają nefroprotekcyjne działanie ramiprylu u pacjentów z cukrzycą.¹⁴

Ochronne działanie nerkowe w nefropatiach niecukrzycowych

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie REIN z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo miało na celu ocenę wpływu terapii ramiprylem na zmniejszanie filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18-70 lat) z przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. Pacjenci zostali podzieleni na podstawie nasilenia białkomoczu na dwie podgrupy:

• z łagodnym białkomoczem (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.)
• z ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.)

Analiza wyników w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (badanie zostało wcześniej zakończone ze względu na wyraźne korzyści w grupie leczonej ramiprylem) wykazała istotnie mniejszy średni miesięczny spadek GFR w grupie ramiprylu w porównaniu z placebo: -0,54 (0,66) vs -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p=0,038). Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. ^{1 i 15}

Dodatkowo, w grupie leczonej ramiprylem znacząco rzadziej osiągano punkt końcowy zdefiniowany jako podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) wymagająca hemodializy lub przeszczepu nerki: 23,1% pacjentów w grupie ramiprylu vs 45,5% w grupie placebo (p=0,02). Wyniki te jednoznacznie potwierdzają nefroprotekcyjne działanie ramiprylu również w przypadku nefropatii o etiologii innej niż cukrzycowa.¹⁶

Ograniczenia terapii łączonej inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

Dwa duże badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) analizowały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁸

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w odniesieniu do parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie tętnicze w porównaniu z monoterapią.¹⁹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, były częstsze w grupie leczonej aliskirenem.²¹

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego została potwierdzona w badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy), które objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub trwałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w okresie od 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału.²²

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, natomiast w grupie placebo – 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI: 11-40%). Wyniki te dowodzą istotnej korzyści ze stosowania ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów z objawami niewydolności serca.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym była przedmiotem oceny w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą. Pierwsze z nich obejmowało 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku od 6 do 16 lat, którym podawano ramipryl w trzech różnych poziomach dawkowania (małe, średnie i duże dawki), dostosowanych do masy ciała, aby osiągnąć stężenia ramiprylatu porównywalne ze stężeniami uzyskiwanymi u dorosłych przy zastosowaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.²⁴

Wyniki badania wykazały, że po 4 tygodniach ramipryl nie wpływał skutecznie na obniżenie ciśnienia skurczowego, natomiast w największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Ponadto, u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym, ramipryl w średniej i dużej dawce istotnie zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze.²⁵

W drugim badaniu, obejmującym 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (w 75% z nadciśnieniem pierwotnym), u których stosowano coraz większe dawki ramiprylu (małe: 0,625-2,5 mg; średnie: 2,5-10 mg; duże: 5-20 mg, w zależności od masy ciała), nie zaobserwowano jednak takiego działania w trakcie 4-tygodniowego okresu odstawiania leku. Zarówno wartości ciśnienia rozkurczowego, jak i skurczowego uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie w przypadku wszystkich badanych dawek.²⁶

Na podstawie przeprowadzonych badań nie stwierdzono liniowej zależności między dawką a odpowiedzią kliniczną w populacji dzieci i młodzieży, co może wskazywać na odmienną farmakokinetykę i farmakodynamikę ramiprylu w tej grupie wiekowej w porównaniu z pacjentami dorosłymi.²⁷