Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku ApoRami

Bezpieczeństwo przedkliniczne leku ApoRami (ramipryl) zostało gruntownie ocenione w szeregu badań na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym ramiprylu gryzoniom i psom nie zaobserwowano istotnych objawów toksyczności, co wskazuje na relatywnie szeroki margines bezpieczeństwa substancji czynnej.²

Toksyczność przewlekła

Badania przewlekłej toksyczności ramiprylu przeprowadzono u trzech gatunków zwierząt: szczurów, psów i małp. Podczas długotrwałego podawania leku zaobserwowano następujące zmiany:³

• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – wystąpiły u wszystkich badanych gatunków zwierząt
• Zmiany w morfologii krwi – stwierdzono u szczurów, psów i małp
• Powiększenie aparatu przykłębuszkowego – zaobserwowano u psów i małp przy zastosowaniu wysokich dawek (250 mg/kg/dobę), co jest bezpośrednio związane z aktywnością farmakodynamiczną ramiprylu jako inhibitora konwertazy angiotensyny⁴

Przeprowadzone badania wykazały, że ramipryl był dobrze tolerowany przez wszystkie badane gatunki zwierząt przy następujących dawkach, które nie powodowały szkodliwego wpływu na organizm (NOAEL – ang. No Observed Adverse Effect Level):⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Kompleksowe badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt doświadczalnych (szczury, króliki, małpy) nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu.⁶ Oznacza to, że substancja czynna nie powodowała wad rozwojowych u płodów podczas badań przedklinicznych.

W badaniach na szczurach nie stwierdzono negatywnego wpływu ramiprylu na płodność zarówno u samców, jak i samic.⁷

Jednakże, gdy ramipryl podawano samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji w dawkach dobowych równych lub przekraczających 50 mg/kg masy ciała, zaobserwowano trwałe uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.⁸ Jest to istotna obserwacja, która ma znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.

Mutagenność i genotoksyczność

W celu oceny potencjału mutagennego i genotoksycznego ramiprylu przeprowadzono szereg rozszerzonych badań z wykorzystaniem różnorodnych układów testowych. Wszystkie te badania dały wyniki negatywne, co wskazuje, że ramipryl nie wykazuje właściwości mutagennych ani genotoksycznych.⁹ Oznacza to, że substancja nie powoduje mutacji genowych ani uszkodzeń chromosomów w badanych systemach komórkowych.

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko dla płodu przy stosowaniu leku w czasie ciąży, szczególnie w kontekście zaobserwowanych uszkodzeń nerek u potomstwa szczurów przy wysokich dawkach ramiprylu podawanych matkom w okresie ciąży i laktacji.¹⁰