Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), oznaczonej kodem ATC C09AA05. Lek wykazuje szerokie spektrum działania na układ sercowo-naczyniowy poprzez hamowanie enzymu odpowiedzialnego za konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, co prowadzi do złożonych efektów hemodynamicznych i metabolicznych.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wywiera swoje działanie farmakologiczne poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczyniokurczącym. Równocześnie ramiprylat hamuje degradację bradykininy, która wykazuje właściwości naczyniorozkurczowe. Efektem farmakodynamicznym tych działań jest zmniejszone tworzenie angiotensyny II oraz zahamowanie rozkładu bradykininy, co prowadzi do rozkurczu naczyń. Dodatkowo, poprzez zmniejszenie stężenia angiotensyny II, dochodzi do redukcji wydzielania aldosteronu. Warto zauważyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest zazwyczaj mniejsza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się często małą aktywnością reninową osocza) w porównaniu z pacjentami innych ras.²

Działanie hipotensyjne

Podawanie ramiprylu powoduje istotne zmniejszenie oporu w obwodowych naczyniach tętniczych bez wywoływania znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lek obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie wywołując kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca. Efekt hipotensyjny pojedynczej dawki leku można zaobserwować już po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia, osiągając maksimum działania zazwyczaj po 3-6 godzinach. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki utrzymuje się średnio przez 24 godziny.³

Przy długotrwałym stosowaniu ramiprylu, maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe ujawnia się po 3-4 tygodniach terapii. Wykazano, że efekt hipotensyjny utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, nawet przez okres 2 lat. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nagłe przerwanie terapii ramiprylem nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego z odbicia, co zapewnia bezpieczeństwo pacjentom w przypadku konieczności odstawienia leku.⁴

Działanie w niewydolności serca

W badaniach klinicznych udokumentowano skuteczność ramiprylu stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w czynnościowych klasach II-IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), otrzymujących diuretyki i opcjonalnie glikozydy nasercowe. Ramipryl wywiera korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne, co przejawia się obniżeniem ciśnienia napełniania prawej i lewej komory, zmniejszeniem całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, podwyższeniem pojemności minutowej oraz zwiększeniem wskaźnika sercowego. Dodatkowo lek zmniejsza aktywację neuroendokrynową, która odgrywa istotną rolę w patofizjologii niewydolności serca.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej została potwierdzona w badaniu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), kontrolowanym placebo, w którym lek dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego. Badanie obejmowało osoby z chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) lub palenie tytoniu.⁶

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl statystycznie istotnie obniża częstość występowania pierwszorzędowych złożonych punktów końcowych obejmujących zawały mięśnia sercowego, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary, zarówno pojedynczo, jak i łącznie.⁷

W badaniu MICRO-HOPE, będącym predefiniowanym punktem badania HOPE, oceniano wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do standardowego schematu leczniczego w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Pierwotna analiza wykazała, że u 6,5% (117 osób) uczestników przyjmujących ramipryl i 8,4% (149 osób) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027).⁸

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie REIN z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, oceniało wpływ ramiprylu na zmniejszanie filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (18-70 lat), u których występował łagodny (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.) lub ciężki białkomocz (≥3 g/24 godz.) wywołany przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. W podgrupie pacjentów z najcięższym białkomoczem analiza wykazała, że średnie obniżenie GFR na miesiąc było niższe u osób leczonych ramiprylem w porównaniu do placebo: –0,54 (0,66) vs –0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p=0,038). Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. Ponadto, 23,1% pacjentów w grupie ramiprylu osiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki, w porównaniu z 45,5% w grupie placebo (p=0,02). ^{1 i 9}

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁰

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), raportowano częściej w grupie aliskirenu niż placebo.¹²

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE obejmujące ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego wykazało, że leczenie ramiprylem, wprowadzane w ciągu 3-10 dni po ostrym zawale, istotnie wpływa na zmniejszenie śmiertelności. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, umieralność w grupie leczonej ramiprylem wynosiła 16,9%, w porównaniu do 22,6% w grupie placebo. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI: 11-40%).¹³

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Skuteczność ramiprylu oceniano również w populacji pediatrycznej w dwóch kluczowych badaniach klinicznych. Pierwsze randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą objęło 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% przypadków było to nadciśnienie pierwotne) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu dostosowane do masy ciała, tak aby osiągnąć stężenie ramiprylatu odpowiadające stężeniom uzyskiwanym u dorosłych przy dawkach 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.¹⁴

Po 4 tygodniach terapii ramipryl okazał się nieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym, natomiast w największej dawce skutecznie obniżał ciśnienie rozkurczowe. Zarówno średnia, jak i duża dawka ramiprylu wykazywały istotne statystycznie działanie w zmniejszaniu zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹⁵

Drugie randomizowane badanie odstawiania ramiprylu z podwójnie ślepą próbą objęło 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym). W tym badaniu nie zaobserwowano istotnego działania hipotensyjnego w ciągu 4 tygodni podawania wzrastających dawek. Wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu zmniejszeniu, jednak nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie w przypadku wszystkich trzech badanych dawek: małej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) lub dużej (5 mg – 20 mg), stosowanych w zależności od masy ciała.¹⁶

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że w populacji pediatrycznej nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu, co stanowi istotną różnicę w porównaniu do efektów obserwowanych u pacjentów dorosłych.¹⁷