Właściwości farmakodynamiczne
Anidulafungina Accord 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne anidulafunginy

Anidulafungina należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, oznaczonej kodem ATC: J02AX06. ¹

Mechanizm działania

Anidulafungina to półsyntetyczna echinokandyna, będąca lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Aspergillus nidulans. Jej działanie polega na selektywnym hamowaniu syntazy beta-(1,3)-D-glukanu, enzymu obecnego w ścianie komórkowej grzybów, który nie występuje u ssaków. Efektem jest zahamowanie powstawania beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów. ²

Wykazano, że anidulafungina ma działanie grzybobójcze wobec drożdżaków z rodzaju Candida oraz działa przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek grzybni Aspergillus fumigatus. ³

Działanie in vitro

W badaniach in vitro anidulafungina wykazuje aktywność przeciwgrzybiczą wobec szeregu patogenów z rodzaju Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis. ⁴

Należy jednak zauważyć, że działanie anidulafunginy in vitro na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. W szczególności w przypadku C. parapsilosis wskaźnik MIC (minimalne stężenie hamujące) jest większy niż dla innych gatunków z rodzaju Candida. ⁵

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) opracował standaryzowaną technikę testowania wrażliwości grzybów z rodzaju Candida na anidulafunginę oraz interpretację dotyczącą stężeń granicznych. ⁶

Stężenia graniczne EUCAST

Wartości stężeń granicznych niezwiązanych z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Powinny być stosowane wyłącznie w przypadku organizmów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. ⁷

Istotną kwestią w kontekście mechanizmów oporności na echinokandyny jest występowanie mutacji. Izolaty z mutacjami w kluczowych obszarach genu docelowego wiązano z przypadkami niepowodzeń klinicznych lub występowaniem zakażeń z przełamania. Większość tych przypadków dotyczyła leczenia kaspofunginą, jednak badania na zwierzętach wskazują, że mutacje te mogą powodować oporność krzyżową względem wszystkich trzech echinokandyn. Dlatego, do czasu zgromadzenia większej ilości danych dotyczących anidulafunginy, izolaty te określa się mianem „opornych na echinokandyny”. ⁸

Działanie in vivo

Anidulafungina podawana drogą pozajelitową wykazywała skuteczność w leczeniu zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida w badaniach na modelach zwierzęcych. Badania prowadzono zarówno u myszy i królików z niewydolnością immunologiczną, jak i u zwierząt immunologicznie kompetentnych. ⁹

Podanie anidulafunginy skutkowało przedłużeniem przeżycia oraz redukcją zajęcia narządów przez Candida, co obserwowano w odstępach od 24 do 96 godzin po podaniu ostatniej dawki leku. ¹⁰

Leczone w ramach eksperymentów modele zakażeń obejmowały:

• grzybicę rozsianą wywołaną przez C. albicans u królików z neutropenią ¹¹
• zakażenie przełyku/części środkowej gardła u królików z neutropenią, wywołane przez C. albicans oporne na flukonazol ¹²
• grzybicę rozsianą wywołaną przez C. glabrata oporne na flukonazol u myszy z neutropenią ¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kandydemia i inne formy inwazyjnych kandydoz

Bezpieczeństwo i skuteczność anidulafunginy oceniano w kluczowym badaniu klinicznym fazy 3, które było randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe i wielonarodowe. Badanie obejmowało pacjentów pierwotnie bez neutropenii i ograniczoną liczbę pacjentów z zakażeniem tkanek głębokich lub ropniami wywołanymi przez Candida. ¹⁴

Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, a także pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez C. krusei. ¹⁵

Pacjenci byli wybierani losowo do grup otrzymujących:

• anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) lub
• flukonazol (dożylna dawka nasycająca 800 mg, a następnie dawka dożylna 400 mg na dobę)

Stratyfikacja odbywała się według skali APACHE II (≤20 i >20) i w zależności od obecności neutropenii. Leki podawano przez co najmniej 14 dni, ale nie dłużej niż 42 dni. Pacjenci mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol po co najmniej 10 dniach dożylnego podawania leku, pod warunkiem dobrej tolerancji, braku gorączki przez co najmniej 24 godziny oraz ujemnego wyniku ostatniego posiewu na obecność Candida. ^{20) i w zależności od obecności (lub nie) neutropenii. Produkt podawano przez co najmniej 14 dni, ale nie dłużej niż przez 42 dni. Pacjenci w obu grupach mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol po co najmniej 10 dniach dożylnego podawania leku, pod warunkiem, że dobrze tolerowali produkty lecznicze podawane doustnie i nie mieli gorączki przez co najmniej 24 godziny, a ostatnio wykonany posiew na obecność Candida dał wynik ujemny.”>16}

Do grupy wyodrębnionej zgodnie ze zmodyfikowanym planem leczenia (MITT) włączono pacjentów, którzy przed rozpoczęciem badania uzyskali pozytywny wynik posiewu na Candida z miejsca normalnie jałowego i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego. ¹⁷

W podstawowej analizie skuteczności, w której parametrem była ogólna odpowiedź na leczenie w populacji MITT po zakończeniu leczenia dożylnego, anidulafunginę porównano do flukonazolu zgodnie z ustalonym wcześniej schematem, zakładającym w pierwszej kolejności warunek nie gorszej skuteczności, a następnie, w razie jego spełnienia, warunek większej skuteczności leku badanego. ¹⁸

Odpowiedź uznawano za korzystną w przypadku jednoczesnej poprawy klinicznej i wyeliminowania zakażenia w badaniach mikrobiologicznych. Okres obserwacji po zakończeniu leczenia wynosił sześć tygodni. ¹⁹

W badaniu wzięło udział 256 pacjentów w wieku 16-91 lat, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Charakterystyka patogenów na początku badania przedstawiała się następująco:

• C. albicans: 63,8% w grupie anidulafunginy, 59,3% w grupie flukonazolu
• C. glabrata: 15,7% w grupie anidulafunginy, 25,4% w grupie flukonazolu
• C. parapsilosis: 10,2% w grupie anidulafunginy, 13,6% w grupie flukonazolu
• C. tropicalis: 11,8% w grupie anidulafunginy, 9,3% w grupie flukonazolu

U większości pacjentów wynik w skali APACHE II wynosił ≤ 20, a tylko u nielicznych występowała neutropenia. ²⁰

Wyniki badania dotyczące skuteczności leczenia przedstawiono w tabeli poniżej:

Dane dotyczące śmiertelności w grupach otrzymujących anidulafunginę i flukonazol były następujące:

Dodatkowe dane u pacjentów z neutropenią

Skuteczność anidulafunginy (w schemacie: dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z neutropenią i potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym inwazyjną kandydozą oceniano w kilku analizach: ²¹

Analiza zbiorcza 5 badań prospektywnych

W analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych (1 badanie porównawcze z kaspofunginą i 4 otwarte badania nieporównawcze) oceniano pacjentów z neutropenią definiowaną jako:

• bezwzględna liczba neutrofili ≤ 500 komórek/mm³
• liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm³ lub
• zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania

Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni, z możliwością zmiany na doustny lek azolowy po minimum 5-10 dniach leczenia anidulafunginą, pod warunkiem stabilności klinicznej pacjenta. ²²

Do analizy włączono 46 pacjentów. U większości (84,8%; 39/46) występowała wyłącznie kandydemia. Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były: C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) i C. glabrata (15,2%; 7/46). ²³

Częstość pozytywnych odpowiedzi na leczenie wynosiła:

• w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy): 26/46 (56,5%)
• w momencie całkowitego zakończenia leczenia: 24/46 (52,2%)

Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do czasu zakończenia badania (wizyta kontrolna po 6 tygodniach) wynosiła 21/46 (45,7%). ²⁴

Badanie randomizowane, podwójnie ślepe

W prospektywnym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym oceniano skuteczność anidulafunginy u dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm³ na początku badania) i z inwazyjną kandydozą. ²⁵

Pacjenci otrzymywali:

• anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) lub
• kaspofunginę (dożylna dawka nasycająca 70 mg, następnie dawka dożylna 50 mg na dobę)

Randomizacja odbywała się w stosunku 2:1. Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni, z możliwością zmiany na doustny lek azolowy po minimum 10 dniach leczenia w ramach badania, pod warunkiem stabilności klinicznej pacjenta. ²⁶

Do badania włączono 14 pacjentów z neutropenią (11 przyjmujących anidulafunginę; 3 przyjmujących kaspofunginę) z potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT). U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia. ²⁷

Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badania były:

• C. tropicalis (4 przyjmujących anidulafunginę, 0 przyjmujących kaspofunginę)
• C. parapsilosis (2 przyjmujących anidulafunginę, 1 przyjmujący kaspofunginę)
• C. krusei (2 przyjmujących anidulafunginę, 1 przyjmujący kaspofunginę)
• C. ciferrii (2 przyjmujących anidulafunginę, 0 przyjmujących kaspofunginę)

Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie wynosiła:

• w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy): 8/11 (72,7%) w grupie anidulafunginy i 3/3 (100,0%) w grupie kaspofunginy (różnica: -27,3; 95% CI: -80,9; 40,3)
• w momencie zakończenia całego leczenia: 8/11 (72,7%) w grupie anidulafunginy i 3/3 (100,0%) w grupie kaspofunginy (różnica: -27,3; 95% CI: -80,9; 40,3)

Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do wizyty kontrolnej po 6 tygodniach wynosiła 4/11 (36,4%) w grupie anidulafunginy i 2/3 (66,7%) w grupie kaspofunginy. ²⁸

Analiza zbiorcza 4 badań nieporównawczych

W analizie zbiorczej danych z 4 nieporównawczych, otwartych badań prospektywnych o podobnym projekcie oceniano skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) u 35 dorosłych pacjentów z neutropenią i potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT). ²⁹

Neutropenia była definiowana jako:

• bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm³ lub liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm³ (u 22 pacjentów)
• lub zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania (u 13 pacjentów)

Wszyscy pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni, z możliwością zmiany na doustny lek azolowy po minimum 5-10 dniach leczenia anidulafunginą, pod warunkiem stabilności klinicznej pacjenta. ³⁰

U większości pacjentów (85,7%) występowała wyłącznie kandydemia. Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były: C. tropicalis (12 pacjentów), C. albicans (7 pacjentów), C. glabrata (7 pacjentów), C. krusei (7 pacjentów) i C. parapsilosis (6 pacjentów). ³¹

Wyniki leczenia przedstawiały się następująco:

• Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy): 18/35 (51,4%)
• Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi w momencie całkowitego zakończenia leczenia: 18/35 (51,4%)
• Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do dnia 28: 10/35 (28,6%)

W podgrupie 13 pacjentów zakwalifikowanych przez lekarza jako osoby z neutropenią, częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego oraz w momencie zakończenia całego leczenia wynosiła 7/13 (53,8%). ³²

Dane u pacjentów z zakażeniami tkanek głębokich

Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z kandydozą tkanek głębokich, potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym, oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych o podobnym projekcie (1 badanie porównawcze i 4 badania otwarte). ³³

Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. W 4 badaniach otwartych można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5-10 dniach leczenia anidulafunginą. ³⁴

Do analizy włączono łącznie 129 pacjentów. U 21 (16,3%) pacjentów występowała jednocześnie kandydemia. Średni wynik w skali APACHE II wynosił 14,9 (zakres: 2-44). ³⁵

Najczęstsze lokalizacje zakażenia:

• jama otrzewnowa: 54,3% (70/129)
• drogi żółciowe: 7,0% (9/129)
• jama opłucnej: 5,4% (7/129)
• nerki: 3,1% (4/129)

Najczęściej izolowane patogeny z tkanek głębokich na początku badań:

• C. albicans: 64,3% (83/129)
• C. glabrata: 31,0% (40/129)
• C. tropicalis: 11,6% (15/129)
• C. krusei: 5,4% (7/129)

Wyniki skuteczności leczenia przedstawiono poniżej: ³⁶

Za pozytywną całkowitą odpowiedź na leczenie uznawano sukces zarówno kliniczny, jak i mikrobiologiczny. ³⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W prospektywnym, otwartym, nieporównawczym, międzynarodowym badaniu klinicznym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność anidulafunginy u 68 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat z kandydozą inwazyjną, w tym kandydemią (ICC). <sup data-drug="Anidulafungina Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W prospektywnym, otwartym, nieporównawczym, międzynarodowym badaniu klinicznym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania anidulafunginy u 68 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym od 1 miesiąca do 38

Pacjentów poddano stratyfikacji według wieku (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do < 18 lat) i podawano im anidulafunginę w postaci dożylnej raz na dobę:

• dawka nasycająca: 3,0 mg/kg mc. w 1. dniu
• dawka podtrzymująca: 1,5 mg/kg mc./dobę

Leczenie prowadzono przez okres do 35 dni, po czym pacjenci mogli przejść na doustnie podawany flukonazol (w dawce 6-12 mg/kg mc./dobę, maksymalnie 800 mg/dobę). Pacjenci odbyli wizytę kontrolną po 2 i 6 tygodniach po całkowitym zakończeniu leczenia. <sup data-drug="Anidulafungina Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentów poddano stratyfikacji według wieku (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do 39

Spośród 68 pacjentów, którzy otrzymywali anidulafunginę, u 64 osób występowało potwierdzone mikrobiologicznie zakażenie drobnoustrojami chorobotwórczymi rodzaju Candida i byli oni oceniani pod kątem skuteczności leczenia w zmodyfikowanej populacji ITT (MITT). ⁴⁰

U zdecydowanej większości (92,2%) pacjentów patogen Candida był izolowany wyłącznie z krwi. Najczęściej izolowanymi patogenami były: Candida albicans (39,1%), Candida parapsilosis (26,6%) i Candida tropicalis (14,1%). ⁴¹

Ogólną pozytywną odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako pozytywną odpowiedź zarówno kliniczną (wyleczenie lub poprawę), jak i mikrobiologiczną (eradykacja lub domniemana eradykacja). ⁴²

Odsetki ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w populacji MITT w podziale na grupy wiekowe przedstawiono w tabeli:

EOIVT = zakończenie leczenia dożylnego; EOT = całkowite zakończenie leczenia; MITT = zmodyfikowana populacja ITT; N = liczba pacjentów w populacji; n = liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź. ⁴³