Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy

Anidulafungina wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny charakteryzujący się niewielką zmienno­ścią międzyosobniczą (współczynnik zmienności około 25%). Stan stacjonarny osiągany jest już pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej, która stanowi dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej.¹

Dystrybucja leku

Anidulafungina charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie, o czym świadczy krótki okres półtrwania w fazie dystrybucji wynoszący 0,5-1 godziny. Objętość dystrybucji leku wynosi 30-50 l, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Lek w bardzo wysokim stopniu (ponad 99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi. Ze względu na brak szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek, nie ma dostępnych informacji o przenikaniu leku do płynu mózgowo-rdzeniowego i/lub przez barierę krew-mózg.^{99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi. Nie prowadzono u ludzi szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek. W związku z tym, informacje o przenikaniu anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i (lub) przez barierę krew-mózg nie są dostępne.”>2}

Metabolizm leku

Anidulafungina wykazuje unikalny profil metaboliczny. Nie podlega ona metabolizmowi wątrobowemu i nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 o znaczeniu klinicznym. Oznacza to, że prawdopodobieństwo interakcji farmakologicznych z lekami metabolizowanymi przez układ cytochromu P450 jest bardzo niskie.³

Specyficznym procesem, jakiemu podlega anidulafungina, jest powolny rozpad chemiczny zachodzący w warunkach fizjologicznej temperatury i pH, prowadzący do powstania peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Okres półtrwania tego procesu w warunkach in vitro wynosi około 24 godzin. W warunkach in vivo powstały związek z otwartym pierścieniem ulega dalszym przemianom do peptydowych produktów rozkładu, które są następnie wydalane głównie z żółcią.⁴

Eliminacja leku

Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h. Lek charakteryzuje się głównym okresem półtrwania wynoszącym około 24 godzin, który determinuje profil zależności stężenia w osoczu od czasu, oraz końcowym okresem półtrwania 40-50 godzin, który odpowiada za końcową fazę wydalania.⁵

Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie anidulafunginy (14C) wykazały, że około 30% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, przy czym mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Wydalanie nerkowe ma znikome znaczenie (mniej niż 1% podanej dawki), co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy. Stężenie anidulafunginy spada poniżej limitu oznaczeń ilościowych po 6 dniach od podania, natomiast śladowa radioaktywność we krwi, moczu i kale utrzymuje się nawet przez 8 tygodni po podaniu.⁶

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych (15-130 mg), co oznacza, że stężenie leku w osoczu zmienia się proporcjonalnie do podanej dawki.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z infekcjami grzybiczymi

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi są podobne do tych obserwowanych u osób zdrowych. Przy zastosowaniu schematu dawkowania 200/100 mg w infuzji z szybkością 1,1 mg/min, stężenie maksymalne (Cmax) w stanie nasycenia może osiągać wartość około 7 mg/l, a stężenie minimalne (Cmin) około 3 mg/l, przy średniej wartości AUC w stanie nasycenia wynoszącej około 110 mgh/l.⁸

Wpływ masy ciała

Choć masa ciała została zidentyfikowana jako czynnik wpływający na klirens anidulafunginy w analizach farmakokinetyki populacyjnej, jej wpływ na farmakokinetykę leku ma niewielkie znaczenie kliniczne i nie wymaga dostosowania dawki.⁹

Wpływ płci

Stężenia anidulafunginy w osoczu są zbliżone u zdrowych mężczyzn i kobiet. W badaniach z podaniem wielokrotnym zaobserwowano, że klirens leku był nieznacznie szybszy (o około 22%) u mężczyzn, jednak różnica ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego wymagającego dostosowania dawki.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały niewielką różnicę w medianie klirensu pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) a pacjentami młodszymi (< 65 lat, mediana CL = 1,22 l/h). Istotne jest jednak, że zakres wartości klirensu był podobny w obu grupach wiekowych, co nie uzasadnia modyfikacji dawkowania u osób starszych.<sup data-drug="Anidulafungina Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pacjenci w podeszłym wieku: Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (wiek 11

Wpływ pochodzenia etnicznego

Farmakokinetyka anidulafunginy wykazuje podobny profil u pacjentów różnego pochodzenia etnicznego: rasy kaukaskiej, czarnej, wśród Azjatów i Latynosów. Z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta.¹²

Pacjenci zakażeni wirusem HIV

U pacjentów zakażonych wirusem HIV nie jest konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych.¹³

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Anidulafungina nie podlega metabolizmowi wątrobowemu, co stanowi istotną zaletę w kontekście stosowania u pacjentów z chorobami wątroby. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh wykazały, że stężenia anidulafunginy nie były podwyższone u pacjentów z jakimkolwiek stopniem niewydolności wątroby. Obserwowano jedynie niewielkie obniżenie wartości AUC u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia C, jednak wartość ta mieściła się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników. Z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością nerek

Anidulafungina charakteryzuje się nieistotnym klirensem nerkowym (<1%), co potwierdza brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub schyłkową (wymagającą dializoterapii) niewydolnością nerek wykazały, że parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ważnym aspektem praktycznym jest fakt, że anidulafungina nie jest usuwana przez dializę, dzięki czemu może być podawana niezależnie od czasu wykonania hemodializy.<sup data-drug="Anidulafungina Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Niewydolność nerek: Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (15

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka anidulafunginy była badana u dzieci i młodzieży w kilku badaniach klinicznych. Po podaniu co najmniej 5 dawek dobowych u 24 pacjentów pediatrycznych z obniżoną odpornością (w wieku 2-11 lat) oraz u młodzieży (12-17 lat) z neutropenią stwierdzono, że stan stacjonarny był osiągany pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej). Zaobserwowano, że wartości Cmax i AUCss rosły proporcjonalnie do dawki. Ekspozycja układowa po podawaniu dawki podtrzymującej 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę w tej populacji była porównywalna z obserwowaną u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 i 100 mg/dobę.¹⁶

W innym prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym analizowano farmakokinetykę anidulafunginy u 66 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do <18 lat z inwazyjną kandydozą (ICC), którym podawano dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc., a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych połączonych od pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z ICC wykazała, że średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC0-24,ss i Cmin,ss) w stanie stacjonarnym we wszystkich pediatrycznych grupach wiekowych (1 miesiąc – <2 lat, 2 – <5 lat i 5 – <18 lat) były porównywalne z wartościami uzyskiwanymi u dorosłych otrzymujących dawkę nasycającą 200 mg, a następnie dawkę podtrzymującą 100 mg/dobę. Ponadto klirens skorygowany względem masy ciała (l/h/kg) oraz objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (l/kg) były podobne we wszystkich grupach wiekowych.<sup data-drug="Anidulafungina Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę anidulafunginy analizowano w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym z udziałem 66 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) z ICC, którym podano dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc., a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 5.1). W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną połączonych danych z populacji dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z ICC, średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC0-24,ss i Cmin,ss) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym we wszystkich grupach wiekowych (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do 17