Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Prezentowane dane przedkliniczne dla anidulafunginy obejmują szerokie badania toksykologiczne, genotoksyczne, reprodukcyjne oraz ocenę przenikania przez barierę krew-mózg, stanowiąc istotną podstawę dla określenia profilu bezpieczeństwa tego leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksykologicznych prowadzonych przez trzy miesiące u szczurów oraz małp, po zastosowaniu dawek 4-6 razy przewyższających przewidywane kliniczne dawki terapeutyczne, zaobserwowano objawy hepatotoksyczności. Manifestowały się one głównie poprzez zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zmiany w morfologii tkanki wątrobowej.²

Genotoksyczność i karcynogenność

Przeprowadzone badania genotoksyczności anidulafunginy zarówno in vitro jak i in vivo nie dostarczyły dowodów na występowanie potencjału genotoksycznego tego związku.³ Należy zaznaczyć, że nie prowadzono długoterminowych badań na modelach zwierzęcych w celu oceny potencjalnego działania karcynogennego anidulafunginy.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania na szczurach wykazały, że podawanie anidulafunginy nie wpływało na reprodukcję, w tym na płodność zarówno samców jak i samic.⁵ Istotne jest, że anidulafungina przenikała przez łożysko u szczurów i była wykrywalna w osoczu płodu, co wskazuje na ekspozycję płodu na lek podczas ciąży.⁶

Przeprowadzono szczegółowe badania toksycznego wpływu anidulafunginy na rozwój płodu przy zastosowaniu dawek odpowiadających:

• od 0,2 do 2-krotności zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę u szczurów⁷
• od 1 do 4-krotności zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę u królików⁸

Anidulafungina w największej zastosowanej dawce nie wykazywała działania toksycznego na rozwój u szczurów.⁹ Natomiast u królików obserwowano wpływ na rozwój w postaci niewielkiego zmniejszenia masy płodu, ale jedynie w grupie otrzymującej największą dawkę, która jednocześnie powodowała toksyczność u matki.¹⁰

Penetracja do ośrodkowego układu nerwowego

Przeprowadzono badania oceniające przenikanie anidulafunginy przez barierę krew-mózg. Wykazano, że po jednokrotnym podaniu leku zdrowym szczurom oraz osobnikom nowo narodzonym, stężenie anidulafunginy w mózgu było małe, z proporcją stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynoszącą około 0,2.¹¹ Interesującą obserwacją było zwiększenie stężenia w mózgu osobników nowo narodzonych po podaniu pięciu dawek dobowych, gdzie proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wzrosła do około 0,7.¹²

W badaniach na modelach zakażeń grzybiczych, anidulafungina wykazywała działanie terapeutyczne na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). U królików z rozsianą kandydozą oraz u myszy z infekcją OUN, anidulafungina zmniejszała nasilenie infekcji w mózgu.¹³ Wyniki badań farmakokinetyczno-farmakodynamicznych na modelach kandydozy rozsianej i krwiopochodnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Candida u królików wykazały, że aby uzyskać optymalne wyniki leczenia zakażeń tkanek OUN, istnieje konieczność stosowania większych dawek anidulafunginy niż w przypadku leczenia tkanek innych niż OUN.¹⁴

Interakcje ze środkami znieczulającymi

Przeprowadzono specjalne badania oceniające interakcje między anidulafunginą a środkami znieczulającymi. Szczurom podawano anidulafunginę w trzech różnych dawkach, a następnie w ciągu godziny stosowano środki znieczulające – ketaminę i ksylazynę. Obserwowano następujące wyniki:

• U szczurów z grupy otrzymującej dużą dawkę leku występowały działania niepożądane związane z podaniem infuzji, a środki znieczulające nasilały te reakcje¹⁵
• U niektórych szczurów z grupy otrzymującej średnie dawki leku występowały podobne reakcje, ale tylko po podaniu środków znieczulających¹⁶
• Nie obserwowano działań niepożądanych w grupie otrzymującej małą dawkę, bez względu na podawanie środków znieczulających¹⁷
• Nie zaobserwowano reakcji związanych z infuzją w grupie otrzymującej średnie dawki leku w przypadku niepodania środków znieczulających¹⁸

Badania na młodych zwierzętach

Specjalne badania przeprowadzone na młodych szczurach nie wykazały większej podatności na hepatotoksyczność anidulafunginy w porównaniu do osobników dorosłych, co sugeruje podobny profil bezpieczeństwa wątrobowego u osobników młodych i dorosłych.¹⁹