Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy

Anidulafungina wykazuje przewidywalną farmakokinetykę charakteryzującą się niewielką zmienności międzyosobniczą (współczynnik zmienności około 25%). Stan stacjonarny uzyskiwany jest już w pierwszym dniu po podaniu dawki nasycającej, która stanowi dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej. ¹

Parametry podstawowe farmakokinetyki

Farmakokinetyka liniowa anidulafunginy została potwierdzona w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych (15-130 mg), co oznacza przewidywalny wzrost ekspozycji proporcjonalnie do zastosowanej dawki. ²

Przy standardowym schemacie dawkowania 200 mg (dawka nasycająca)/100 mg (dawka podtrzymująca) na dobę w infuzji podawanej z szybkością 1,1 mg/min, wartości parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym wynoszą odpowiednio: Cmax około 7 mg/l, Cmin około 3 mg/l, a AUC około 110 mg·h/l. ³

Dystrybucja leku

Farmakokinetyka anidulafunginy charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym od 0,5 do 1 godziny. Objętość dystrybucji wynosi 30-50 l, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Anidulafungina w znacznym stopniu (ponad 99%) wiąże się z białkami osocza, co może wpływać na jej biodostępność tkankową. ^{99%) z białkami osocza.”>4}

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących dystrybucji anidulafunginy do tkanek u ludzi, w związku z czym brak jest danych dotyczących przenikania leku przez barierę krew-mózg oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego. ⁵

Metabolizm leku

Anidulafungina charakteryzuje się unikalnym metabolizmem, który nie angażuje enzymów wątrobowych. Nie wykazano metabolizmu anidulafunginy w wątrobie, co istotnie zmniejsza ryzyko interakcji lekowych. Anidulafungina nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem ani inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby wykazywała klinicznie istotny wpływ na metabolizm innych leków metabolizowanych przez ten układ enzymatyczny. ⁶

W warunkach fizjologicznych (odpowiednia temperatura i pH) anidulafungina podlega powolnej degradacji chemicznej do peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Okres półtrwania anidulafunginy w warunkach fizjologicznych in vitro wynosi około 24 godzin. W warunkach in vivo, produkt powstały po otwarciu pierścienia jest następnie przekształcany do związków peptydowych i wydalany głównie z żółcią. ⁷

Eliminacja leku

Klirens anidulafunginy jest stosunkowo niski i wynosi około 1 l/h. Główny okres półtrwania leku wynosi około 24 godzin i w największym stopniu determinuje profil zależności stężenia w osoczu od czasu. Końcowy okres półtrwania jest dłuższy i wynosi 40-50 godzin, charakteryzując końcową fazę eliminacji leku. ⁸

W badaniu z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie 14C anidulafunginy (w dawce około 88 mg) u zdrowych ochotników wykazano, że około 30% podanej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, przy czym mniej niż 10% stanowiła substancja czynna w postaci niezmienionej. Mniej niż 1% podanej dawki wydalany był z moczem, co wskazuje na nieznaczny udział nerek w eliminacji leku. ⁹

Po 6 dniach od podania dawki stężenie anidulafunginy zmniejszało się do wartości nieoznaczalnych ilościowo. Śladową radioaktywność wykrywano we krwi, moczu i kale jeszcze po 8 tygodniach od podania dawki, co wskazuje na długotrwałą eliminację produktów rozpadu leku. ¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zakażeniami grzybiczymi

Analizy populacyjne wykazały, że parametry farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z zakażeniami grzybiczymi są podobne do tych obserwowanych u zdrowych osób. Oznacza to, że obecność zakażenia grzybiczego nie wpływa istotnie na farmakokinetykę leku. ¹¹

Wpływ masy ciała

Chociaż w populacyjnej analizie farmakokinetycznej stwierdzono, że masa ciała wpływa na klirens anidulafunginy, to jej znaczenie kliniczne dla farmakokinetyki leku jest niewielkie i nie wymaga dostosowania dawki. ¹²

Wpływ płci

Stężenie anidulafunginy w osoczu u zdrowych kobiet i mężczyzn było zasadniczo podobne. W badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych zaobserwowano nieco szybszy klirens leku (o około 22%) u mężczyzn w porównaniu do kobiet, jednak różnica ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego. ¹³

Osoby w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała nieznaczną różnicę w medianie klirensu między pacjentami w wieku ≥65 lat (mediana CL = 1,07 l/h) a pacjentami młodszymi (poniżej 65 lat, mediana CL = 1,22 l/h). Co istotne, zakres wartości klirensu pozostawał podobny w obu grupach wiekowych, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawki u osób starszych. <sup data-drug="Anidulafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że mediana klirensu różni się nieznacznie u osób w wieku ≥65 lat (mediana CL = 1,07 l/h) i osób młodszych (14

Grupy etniczne

Farmakokinetyka anidulafunginy wykazuje podobny profil u osób różnych ras. Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych u osób rasy kaukaskiej, czarnej, azjatyckiej i latynoskiej, co eliminuje konieczność dostosowywania dawki w zależności od pochodzenia etnicznego. ¹⁵

Nosicielstwo HIV

U osób z dodatnim wynikiem na obecność wirusa HIV modyfikacja dawki anidulafunginy nie jest konieczna. Ta zasada obowiązuje niezależnie od stosowanej równocześnie terapii przeciwretrowirusowej, co wskazuje na brak istotnych interakcji między anidulafunginą a lekami antyretrowirusowymi. ¹⁶

Niewydolność wątroby

Ponieważ anidulafungina nie podlega metabolizmowi wątrobowemu, jej farmakokinetyka została szczegółowo przebadana u pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby (klasy A, B i C według klasyfikacji Childa-Pugha). Nie stwierdzono zwiększenia stężenia anidulafunginy u pacjentów z niewydolnością wątroby, niezależnie od jej nasilenia. ¹⁷

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według Childa-Pugha) zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie wartości AUC, jednak pozostawało ono w zakresie wartości notowanych u osób zdrowych, co potwierdza brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. ¹⁸

Niewydolność nerek

Klirens nerkowy anidulafunginy jest znikomy i wynosi mniej niż 1%, co potwierdza minimalną rolę nerek w eliminacji tego leku. W badaniu klinicznym porównano farmakokinetykę anidulafunginy u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek (łagodną, umiarkowaną, ciężką oraz schyłkową wymagającą dializoterapii) z farmakokinetyką u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. <sup data-drug="Anidulafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens nerkowy anidulafunginy jest nieznaczący (19

Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi grupami. Co ważne, anidulafungina nie jest usuwana z organizmu podczas hemodializy, więc może być podawana niezależnie od sesji dializy, bez konieczności dostosowywania dawki. ²⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę anidulafunginy badano u dzieci i młodzieży w kilku badaniach klinicznych. W jednym z nich analizowano parametry farmakokinetyczne po podaniu co najmniej 5 dawek dobowych u 24 dzieci (w wieku od 2 do 17 lat) z osłabioną czynnością układu odpornościowego i neutropenią. Stan stacjonarny, podobnie jak u dorosłych, uzyskano w pierwszym dniu po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej). ²¹

Zaobserwowano, że wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym zwiększały się proporcjonalnie do dawki, co potwierdza liniowy charakter farmakokinetyki anidulafunginy również w populacji pediatrycznej. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu dawek podtrzymujących 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę była porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących odpowiednio 50 mg i 100 mg na dobę. Oba schematy leczenia były dobrze tolerowane przez pacjentów pediatrycznych. ²²

W innym prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym analizowano farmakokinetykę anidulafunginy u 66 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do <18 lat) z inwazyjną kandydozą, którym podawano dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc., a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę. <sup data-drug="Anidulafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę anidulafunginy analizowano w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym z udziałem 66 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do 23

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zebranych zarówno od dorosłych, jak i dzieci z inwazyjną kandydozą, stwierdzono, że średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC0-24,ss i Cmin,ss) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów pediatrycznych, niezależnie od grupy wiekowej (od 1 miesiąca do <2 lat, od 2 do <5 lat i od 5 do <18 lat), były porównywalne z wartościami uzyskanymi u pacjentów dorosłych otrzymujących dawkę nasycającą 200 mg, a następnie dawkę podtrzymującą 100 mg/dobę. <sup data-drug="Anidulafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną połączonych danych z populacji dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z ICC, średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC0-24,ss i Cmin,ss) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym we wszystkich grupach wiekowych (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do 24

Dodatkowo wykazano, że klirens skorygowany względem masy ciała (l/h/kg) oraz objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (l/kg) były podobne we wszystkich badanych grupach wiekowych dzieci i młodzieży, co potwierdza spójność parametrów farmakokinetycznych anidulafunginy w całej populacji pediatrycznej. ²⁵