Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anidulafungin Sandoz 100 mg

Dane przedkliniczne o bezpieczeństwie anidulafunginy

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa anidulafunginy dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dostępne dane obejmują ocenę toksyczności, genotoksyczności, wpływu na reprodukcję, przenikania przez barierę krew-mózg oraz interakcji z innymi substancjami.

Toksyczność wątrobowa

W badaniach trwających 3 miesiące, przeprowadzonych na szczurach i małpach, anidulafungina w dawkach 4- do 6-krotnie większych niż przewidywane kliniczne dawki terapeutyczne wywoływała objawy hepatotoksyczności. Obserwowano zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zmiany morfologiczne w tkance wątrobowej. ¹

Istotne jest, że w badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach nie wykazano większej podatności na hepatotoksyczność anidulafunginy w porównaniu z osobnikami dorosłymi, co sugeruje podobny profil bezpieczeństwa wątrobowego niezależnie od wieku organizmu. ²

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Ocena potencjału genotoksycznego anidulafunginy została przeprowadzona zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania te nie dostarczyły żadnych dowodów na genotoksyczne działanie tej substancji. ³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego anidulafunginy, co stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku. ⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały, że anidulafungina podawana szczurom nie wpływała negatywnie na reprodukcję, w tym na płodność samców i samic. ⁵

W badaniach dotyczących rozwoju zarodków i płodów zastosowano dawki anidulafunginy stanowiące od 0,2- do 2-krotności (szczury) i od 1- do 4-krotności (króliki) proponowanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę. W przypadku szczurów nie stwierdzono, aby anidulafungina w największej badanej dawce wykazywała szkodliwe działanie na rozwój. U królików odnotowano wpływ na rozwój (niewielkie zmniejszenie masy ciała płodów) jedynie po zastosowaniu największej badanej dawki, która wykazywała również działanie toksyczne dla samic. ⁶

Istotnym odkryciem jest fakt, że anidulafungina przenika przez łożysko u szczurów i była wykrywalna w osoczu płodu, co wskazuje na potencjalne narażenie płodu na działanie leku w przypadku stosowania go u ciężarnych. ⁷

Przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego

Badania farmakokinetyczne wykazały, że anidulafungina podana w pojedynczej dawce niezakażonym dorosłym oraz nowo urodzonym szczurom osiągała małe stężenie w mózgu, ze stosunkiem stężeń mózg/osocze wynoszącym około 0,2. Interesującym odkryciem jest to, że stężenie w mózgu zwiększało się u niezakażonych noworodków szczura po podaniu pięciu dawek dobowych, osiągając wyższy stosunek stężeń mózg/osocze (około 0,7). ⁸

W modelach zakażeń grzybiczych ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wykazano, że anidulafungina w dawkach wielokrotnych ogranicza zakażenie grzybicze w mózgu. Potwierdzono to w badaniach na królikach z rozsianą kandydozą oraz na myszach z zakażeniem drożdżakowym OUN. ⁹

Wyniki badań farmakokinetyczno-farmakodynamicznych przeprowadzonych na modelach kandydozy rozsianej i krwiopochodnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Candida u królików wskazują na konieczność stosowania większych dawek anidulafunginy w przypadku leczenia zakażeń tkanek OUN niż w przypadku leczenia tkanek innych niż OUN. ¹⁰

Interakcje ze środkami znieczulającymi

W badaniach interakcji lekowych szczurom podawano anidulafunginę w trzech różnych dawkach, a następnie w ciągu godziny podawano środki znieczulające: ketaminę i ksylazynę. Zaobserwowano zależne od dawki reakcje związane z infuzją:

• U szczurów otrzymujących dużą dawkę anidulafunginy występowały reakcje związane z podaniem infuzji, które nasilały się pod wpływem środków znieczulających. ¹¹
• U niektórych szczurów otrzymujących średnią dawkę występowały podobne reakcje, ale tylko po podaniu środków znieczulających. ¹²
• U szczurów otrzymujących małą dawkę nie zaobserwowano działań niepożądanych niezależnie od tego, czy podano im środki znieczulające, czy nie. ¹³
• Reakcje związane z infuzją nie wystąpiły również u zwierząt otrzymujących średnią dawkę bez środków znieczulających. ¹⁴

Obserwacje te sugerują potencjalną interakcję między anidulafunginą a środkami znieczulającymi, zwłaszcza przy stosowaniu wysokich dawek leku przeciwgrzybiczego.