Mechanizm działania amoksycyliny z kwasem klawulanowym

Amylan zawiera substancje czynne: amoksycylinę trójwodną w ilości odpowiadającej 875 mg amoksycyliny oraz potasu klawulanian w ilości odpowiadającej 125 mg kwasu klawulanowego. Kombinacja ta należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego, połączenia penicylin, w tym z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR02).¹

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotyk beta-laktamowy), której mechanizm działania polega na hamowaniu jednego lub więcej enzymów, często określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins). Enzymy te uczestniczą w szlaku biosyntezy peptydoglikanu – integralnego strukturalnego składnika ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórki bakteryjnej, co skutkuje zazwyczaj lizą komórki i śmiercią bakterii.²

Istotnym ograniczeniem skuteczności samej amoksycyliny jest jej podatność na rozkład przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie. Z tego powodu spektrum działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów produkujących te enzymy.³

Kwas klawulanowy ma strukturę podobną do penicylin (jest beta-laktamem), jednak jego główną funkcją jest unieczynnianie określonych beta-laktamaz bakteryjnych. Dzięki temu chroni amoksycylinę przed enzymatycznym rozkładem i rozszerza jej spektrum działania przeciwbakteryjnego. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje klinicznie istotnego działania przeciwbakteryjnego.⁴

Parametry farmakodynamiczne

Głównym parametrem farmakodynamicznym określającym skuteczność amoksycyliny jest czas, przez który jej stężenie w organizmie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu. Parametr ten jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności przeciwbakteryjnej amoksycyliny.⁵

Mechanizmy oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Bakterie mogą wykazywać oporność na działanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym poprzez różne mechanizmy. Wyróżnia się dwa główne:⁶

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy. Dotyczy to beta-laktamaz klasy B, C i D.⁷
• Zmiana struktury białek wiążących penicylinę (PBP), co prowadzi do zmniejszenia powinowactwa leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego.⁸

Dodatkowo nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizmy pompy wyrzutowej mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia. Ten mechanizm jest szczególnie istotny w przypadku bakterii Gram-ujemnych.⁹

Wartości graniczne lekowrażliwości

Wartości graniczne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Wartości te służą do klasyfikacji bakterii jako wrażliwe, średniowrażliwe lub oporne na działanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym.¹⁰

Należy zaznaczyć, że do celów badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego zostało ustalone na poziomie 2 mg/l.¹¹

Interpretacja wartości granicznych dla wybranych bakterii

Wartości graniczne przedstawione w tabeli opierają się na wartościach granicznych penicyliny benzylowej. Dla wielu bakterii wrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym wnioskuje się na podstawie wrażliwości na penicylinę benzylową.¹²

Dla paciorkowców z grup A, B, C i G, wrażliwość na penicyliny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na penicylinę benzylową (dla wskazań innych niż zapalenie opon mózgowych), z wyjątkiem fenoksymetylopenicyliny i penicylin izoksazolilowych dla paciorkowców grupy B.¹³

Gronkowce a oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Większość szczepów Staphylococcus wytwarza penicylinazy, a niektóre są dodatkowo oporne na metycylinę. Oba te mechanizmy powodują oporność na penicylinę benzylową, fenoksymetylopenicylinę, ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę i tykarcylinę.¹⁴

• Gronkowce wrażliwe na penicylinę benzylową i cefoksytynę można uznać za wrażliwe na wszystkie penicyliny.¹⁵
• Gronkowce oporne na penicylinę benzylową, ale wrażliwe na cefoksytynę, są wrażliwe na kombinacje inhibitorów beta-laktamaz, penicyliny izoksazolilowe (oksacylinę, kloksacylinę, dikloksacylinę i flukloksacylinę) oraz nafcylinę. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu leków doustnych, aby zapewnić wystarczającą ekspozycję w miejscu zakażenia.¹⁶
• Gronkowce oporne na cefoksytynę są oporne na wszystkie penicyliny.¹⁷

Gronkowce koagulazo-ujemne a oporność

Większość gronkowców koagulazo-ujemnych wytwarza penicylinazy, a niektóre są oporne na metycylinę. Oba te mechanizmy warunkują oporność na penicylinę benzylową, fenoksymetylopenicylinę, ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę i tykarcylinę.¹⁸

Obecnie nie istnieje wiarygodna metoda wykrywania wytwarzania penicylinaz przez gronkowce koagulazo-ujemne, jednak oporność na metycylinę może być oceniana za pomocą cefoksytyny.¹⁹

Należy zwrócić uwagę, że Staphylococcus saprophyticus wrażliwy na ampicylinę jest mecA-negatywny i wrażliwy na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (zarówno z inhibitorem beta-laktamazy, jak i bez niego).²⁰

Enterokoki a oporność

Wrażliwość enterokoków na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (z inhibitorem beta-laktamazy lub bez) można ocenić na podstawie wrażliwości na ampicylinę. U Enterococcus faecalis oporność na ampicylinę występuje rzadko (i powinna być potwierdzona oznaczeniem MIC), natomiast jest częsta u Enterococcus faecium.²¹

Wartości graniczne aminopenicyliny dla enterokoków zostały wyznaczone na podstawie podawania dożylnego. Należy pamiętać, że podawanie doustne jest odpowiednie tylko w leczeniu zakażeń dróg moczowych.²²

Paciorkowce a oporność

W przypadku paciorkowców do wykluczenia mechanizmów oporności na antybiotyki beta-laktamowe należy stosować test przesiewowy z użyciem krążka z 1 µg oksacyliny lub oznaczenie MIC dla penicyliny benzylowej. Jeśli wynik testu przesiewowego jest negatywny (strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną ≥20 mm lub MIC dla penicyliny benzylowej ≤0,06 mg/l), wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, dla których istnieją kliniczne wartości graniczne, można uznać za wrażliwe bez konieczności dalszych badań.²³

Dla paciorkowców z grupy viridans penicylina benzylowa (oznaczenie MIC lub dyfuzja krążkowa) może być wykorzystywana w przesiewowym wykrywaniu oporności na antybiotyki beta-laktamowe.²⁴

Spektrum przeciwbakteryjne amoksycyliny z kwasem klawulanowym

Spektrum przeciwbakteryjne amoksycyliny z kwasem klawulanowym obejmuje szereg różnych patogenów. Należy jednak pamiętać, że częstość występowania oporności wybranych gatunków może zmieniać się w czasie i różnić się geograficznie. Dlatego istotne jest odniesienie się do lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń.²⁵

Drobnoustroje zwykle wrażliwe na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:²⁶

• Enterococcus faecalis
• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące
• Grupa Streptococcus viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:²⁷

• Capnocytophaga spp.
• Eikenella corrodens
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Pasteurella multocida

Bakterie beztlenowe:²⁸

• Bacteroides fragilis
• Fusobacterium nucleatum
• Prevotella spp.

Drobnoustroje, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:²⁹

• Enterococcus faecium

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:³⁰

• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris

Drobnoustroje z opornością wrodzoną na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:³¹

• Acinetobacter spp.
• Citrobacter freundii
• Enterobacter spp.
• Legionella pneumophila
• Morganella morganii
• Providencia spp.
• Pseudomonas spp.
• Serratia spp.
• Stenotrophomonas maltophilia

Inne drobnoustroje:³²

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

Ważne uwagi kliniczne dotyczące stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym

1. Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.³³
2. W leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę nie należy stosować preparatu Amylan (875 mg + 125 mg).³⁴
3. W niektórych krajach Unii Europejskiej zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości w ponad 10% izolatów.³⁵