Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ampicilin+Sulbactam AptaPharma obejmują kompleksowe badania toksyczności ostrej i przewlekłej, ocenę wpływu na narządy wewnętrzne oraz badania potencjału mutagennego i wpływu na reprodukcję. Informacje te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały niski potencjał toksyczny zarówno dla poszczególnych składników, jak i ich kombinacji. Dla sultamycyliny (doustnego proleku uwalniającego ampicylinę i sulbaktam po hydrolizie in vivo) wartość LD50 u gryzoni wyniosła 7 g/kg po podaniu doustnym. W przypadku samego sulbaktamu, LD50 po podaniu doustnym u myszy przekraczała 10 g/kg, natomiast po podaniu dożylnym wynosiła około 3,6 g/kg. Odpowiadające im wartości u szczurów wynosiły odpowiednio powyżej 4 g/kg przy podaniu doustnym oraz 3,4 g/kg przy podaniu dożylnym.^{10 g/kg u myszy po leczeniu per os, podczas gdy wartość ta wynosiła około 3,6 g/kg po podaniu dożylnym. Odpowiadające im wartości u szczurów wynosiły odpowiednio >4 g/kg i 3,4 g/kg.”>2}

Toksyczność przewlekła

Przeprowadzono badania toksyczności przewlekłej poprzez wielokrotne podawanie sultamycyliny, sulbaktamu lub kombinacji sulbaktam-ampicylina przez okres do 6 miesięcy u szczurów i psów. Główne obserwowane zmiany dotyczyły wpływu na wątrobę.³

Po podaniu sultamycyliny lub sulbaktamu zaobserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, LDH, ALP) oraz zależne od dawki i czasu magazynowanie glikogenu w wątrobie. Istotnym jest fakt, że zjawisko to okazało się w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Należy podkreślić, że obserwowane magazynowanie glikogenu nie zostało powiązane z żadną znaną chorobą magazynowania glikogenu.⁴

Wpływ na metabolizm glukozy

W badaniach przedklinicznych sulbaktam nie powodował istotnych zmian w metabolizmie glukozy. Co istotne z perspektywy klinicznej, nie zaobserwowano również klinicznie istotnego wpływu na dostępność glukozy u pacjentów z cukrzycą leczonych sulbaktamem z ampicyliną przez okres przekraczający 2 tygodnie. Ze względu na stężenia osiągane w osoczu po podaniu dawek terapeutycznych sultamycyliny, nie przewiduje się wystąpienia zjawiska magazynowania glikogenu u ludzi.⁵

Inne objawy toksyczności

Poza typowymi reakcjami związanymi z antybiotykoterapią, takimi jak łagodna biegunka czy wymioty, nie wykryto dodatkowych oznak toksyczności w badaniach przedklinicznych.⁶

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego produktu. Natomiast w licznych badaniach mutagenności wykazano, że ani sulbaktam, ani ampicylina nie posiadają znaczącego potencjału mutagennego.⁷

Wpływ na rozrodczość

W badaniach dotyczących reprodukcji przeprowadzonych na myszach i szczurach, sultamycylinę podawano w dawkach przekraczających te stosowane u ludzi. Wyniki tych badań nie wykazały oznak zmniejszenia płodności ani uszkodzenia płodu, co sugeruje brak istotnego ryzyka teratogennego przy stosowaniu leku.⁸