Właściwości farmakodynamiczne leku AmBisome liposomal

AmBisome liposomal 50 mg (amfoterycyna B w liposomach) należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, antybiotyki (kod ATC: J02A A01). Preparat ten stanowi zaawansowaną postać farmaceutyczną makrocyklicznego, polienowego antybiotyku przeciwgrzybiczego wytwarzanego przez promieniowce Streptomyces nodosus.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Liposomy, będące elementem konstrukcyjnym preparatu, stanowią zamknięte, kuliste pęcherzyki zbudowane z substancji amfifilowych, głównie fosfolipidów. W środowisku wodnym fosfolipidy organizują się w dwuwarstwową błonę, a lipofilowe właściwości amfoterycyny B umożliwiają jej wbudowanie się w tę strukturę.²

Działanie amfoterycyny B może być grzybostatyczne lub grzybobójcze, w zależności od stężenia osiąganego w płynach ustrojowych oraz od wrażliwości komórek grzyba. Mechanizm działania leku polega na wiązaniu się ze sterolami w błonie komórkowej grzybów, co prowadzi do zmiany przepuszczalności błony, umożliwiającej swobodny przepływ małych cząsteczek. Należy zauważyć, że błony komórkowe u ssaków również zawierają związki sterolowe, co może tłumaczyć mechanizm uszkodzenia zarówno komórek ludzkich, jak i komórek grzyba przy stosowaniu amfoterycyny B.³

Mikrobiologia

Amfoterycyna B, jako aktywny składnik preparatu AmBisome, charakteryzuje się silnym działaniem in vitro przeciwko licznym gatunkom grzybów. Przed wdrożeniem terapii należy pobrać materiał do badań mikrobiologicznych oraz wykonać inne odpowiednie badania laboratoryjne (serologiczne, histopatologiczne) w celu określenia wrażliwości patogenów wywołujących zakażenie. Istotne jest, że leczenie można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań, jednak po ich otrzymaniu należy niezwłocznie dostosować terapię przeciwzakaźną.⁴

Należy podkreślić, że wrażliwość niektórych szczepów może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej i zmieniać się z czasem. Z tego powodu szczególnie istotne jest posiadanie aktualnych, lokalnych informacji dotyczących wrażliwości patogenów, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakaźnych, zidentyfikowano szczepy kliniczne o zmniejszonej wrażliwości na AmBisome.⁵

Wrażliwość drobnoustrojów na AmBisome

Badania wrażliwości drożdżaków i grzybów zarodnikowych zostały przeprowadzone zgodnie z metodologią Podkomitetu do Spraw Oznaczania Wrażliwości Przeciwgrzybiczej Europejskiego Komitetu do Spraw Oznaczania Lekowrażliwości (AFST-EUCAST).⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność preparatu AmBisome została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących leczenie systemowych zakażeń grzybiczych, terapię empiryczną u pacjentów z neutropenią niewiadomego pochodzenia oraz leczenie lejszmaniozy trzewnej. Przeprowadzono porównawcze, randomizowane badania AmBisome w zestawieniu z amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej, stosowanych w potwierdzonych zakażeniach grzybami Aspergillus i Candida. Skuteczność obu preparatów była porównywalna.⁷

U pacjentów dorosłych i dzieci z gorączką neutropeniczną, u których podejrzewano zakażenie grzybicze, randomizowane, podwójnie zaślepione badania kliniczne wykazały, że AmBisome podawany w dawce 3 mg/kg m.c./dobę jest równie skuteczny jak amfoterycyna B w postaci konwencjonalnej. Skuteczność AmBisome w leczeniu lejszmaniozy trzewnej została jednoznacznie potwierdzona na dużej populacji pacjentów zarówno z prawidłowo funkcjonującym układem odporności, jak i z zaburzeniami odporności.⁸

Inwazyjne zakażenia grzybami strzępkowymi (IFFI)

Skuteczność AmBisome jako leku pierwszego wyboru w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybami strzępkowymi wykazano w dużych, prospektywnych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych, obejmujących głównie dorosłych i dzieci (powyżej 30. dnia życia) z neutropenią i udowodnionym lub prawdopodobnym IFFI (badanie AmBiLoad). Pacjentów obserwowano przez 12 tygodni, porównując standardową dawkę 3 mg/kg mc./dobę (N=107) z dawką nasycającą 10 mg/kg mc./dobę (N=94) stosowaną przez 14 dni leczenia.^{30. dnia życia) z neutropenią z udowodnionym lub prawdopodobnym IFFI (badanie AmBiLoad). Pacjentów obserwowano przez 12 tygodni. Standardowa dawka 3 mg/kg mc./dobę (N=107) była porównywana z dawką nasycającą 10 mg/kg mc./dobę (N=94) stosowaną przez 14 dni leczenia.”>9}

W zmodyfikowanej analizie grupy leczonej zgodnie z założeniami (intent-to-treat) korzystne współczynniki całkowitej odpowiedzi obserwowano u 50% pacjentów w grupie dawki standardowej oraz u 46% pacjentów w grupie leczenia dawką nasycającą, przy czym różnice nie były statystycznie istotne. Średni czas do ustąpienia gorączki był zbliżony w obu grupach (odpowiednio 6 i 5 dni). Po 12 tygodniach od podania pierwszej dawki przeżycie wynosiło 72% w grupie dawki standardowej i 59% w grupie dawki nasycającej, jednak różnica ta również nie osiągnęła znamienności statystycznej.¹⁰

Inwazyjna drożdżyca

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wielonarodowym badaniu klinicznym typu non-inferiority u dorosłych i dzieci wykazano, że AmBisome (3 mg/kg mc./dobę) był równie skuteczny jak mykafungina [100 mg/dobę (masa ciała >40 kg) lub 2 mg/kg mc./dobę (masa ciała ≤40 kg)] jako lek pierwszego wyboru w leczeniu drożdżycy i drożdżycy inwazyjnej. Oba preparaty podawano średnio przez okres 15 dni. Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły 89,5% (170/190) w grupie AmBisome i 89,6% (181/202) w grupie mykafunginy (analiza zgodna z protokołem).^{40 kg) lub 2 mg/kg mc. /dobę (masa ciała ≤40 kg)] jako lek pierwszego wyboru w leczeniu drożdżycy i drożdżycy inwazyjnej. Produkt AmBisome i mykafunginę podawano średnio przez okres 15 dni. Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły 89,5% (170/190) w grupie produktu AmBisome i 89,6% (181/202) w grupie mykafunginy (analiza zgodna z protokołem) (Kuse i in., Lancet 2007;369:1519-27).”>11}

W badaniu przeprowadzonym w podgrupie dzieci i młodzieży, obejmującej pacjentów od urodzenia, w tym noworodki urodzone przedwcześnie, zaobserwowano liczbowo większą odpowiedź w grupie leczonej AmBisome we wszystkich grupach wiekowych dzieci, z wyjątkiem przedwcześnie urodzonych. Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły: 88,1% (37/42) dla AmBisome i 85,4% (35/41) dla mykafunginy (analiza grupy zgodnej z protokołem).¹²

Inwazyjne mukormikozy

Należy zaznaczyć brak dużych randomizowanych badań klinicznych dotyczących stosowania AmBisome w leczeniu mukormikozy. Przeprowadzono pilotażowe badanie obejmujące 20 pacjentów, porównujące monoterapię AmBisome z terapią skojarzoną AmBisome z deferazyroksem. Ogólne korzyści, obejmujące przeżycie, stabilizację kliniczną i poprawę radiologiczną, w 30. i 90. dniu terapii wynosiły odpowiednio 6/9 (67%) i 5/9 (56%) w grupie otrzymującej sam AmBisome (średnia dawka 8 mg/kg mc./dobę) w porównaniu do grupy otrzymującej AmBisome z deferazyroksem, gdzie korzyści wynosiły 2/11 (18%) zarówno w 30., jak i 90. dniu.¹³

W retrospektywnym badaniu obejmującym okres powyżej 15 lat oceniono 59 pacjentów z chorobami hematologicznymi z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormikozą (zygomikozą). Leczenie okazało się skuteczne u 18 pacjentów (37%), przy czym odpowiedź na terapię uzyskano u 9 z 39 pacjentów (23%) otrzymujących konwencjonalną amfoterycynę B oraz u 7 z 12 pacjentów (58%) leczonych preparatem AmBisome.¹⁴