Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Agnis 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny zostało dokładnie zbadane w licznych badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, włączając psy, szczury, myszy oraz małpy. Badania te obejmowały ocenę toksyczności przewlekłej, wpływu na rozrodczość, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, przy której nie występowało takie działanie niepożądane (NOAEL) wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi ekspozycję 7-krotnie wyższą od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm człowieka, ocenianego na podstawie wartości Cmax.²

Wpływ na układ oddechowy

U szczurów i myszy zaobserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania u szczurów wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi na podstawie AUC), natomiast u myszy – 750 mg/kg masy ciała (142-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi).³

Wpływ na przewód pokarmowy

U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, w szczególności miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek również obecność krwi w kale. W badaniach nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań (NOAEL).⁴

Genotoksyczność

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w standardowych badaniach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, co wskazuje na brak potencjału uszkadzania materiału genetycznego.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka przeprowadzone na szczurach nie dostarczyły dowodów na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji czy wczesnego rozwoju zarodka spowodowane wildagliptyną.⁶

Toksyczny wpływ na zarodek i płód badano u szczurów i królików:

• U szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotnie większa ekspozycja niż u ludzi).⁷
• U królików zmniejszenie masy ciała płodu oraz zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie w przypadku ciężkiego działania toksycznego u matki. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotnie większa ekspozycja niż u ludzi).⁸

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonych na szczurach obserwowano toksyczne działanie obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, jednak tylko w przypadku toksycznego działania na matkę po podaniu produktu w dawce ≥150 mg/kg masy ciała.⁹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwa dwuletnie badania rakotwórczości:

• U szczurów, którym podawano dawki do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki) nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania nowotworów związanych ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰
• U myszy otrzymujących dawki do 1000 mg/kg masy ciała obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca tych niekorzystnych działań wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59 razy większa ekspozycja niż u ludzi) i 100 mg/kg masy ciała (16 razy większa ekspozycja niż u ludzi).¹¹

Zwiększona częstość występowania nowotworów u myszy nie jest uznawana za istotne ryzyko dla ludzi. Ocenę taką oparto na braku działania genotoksycznego wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowaniu guzów wyłącznie u jednego gatunku oraz wysokim poziomie ekspozycji, przy którym obserwowano nowotwory.¹²

Toksyczność dla skóry

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus zaobserwowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥5 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).¹³

Stopień nasilenia zmian skórnych był zależny od dawki:

• Przy dawce 5 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po dawce 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Zmiany te znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁴
• Przy dawkach ≥20 mg/kg masy ciała na dobę (około 3-krotnie większa ekspozycja niż AUC u ludzi po dawce 100 mg) obserwowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami histopatologicznymi.¹⁵
• Przy dawkach ≥80 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano zmiany martwicze ogona.¹⁶

Zmiany skórne obserwowane przy wysokich dawkach (160 mg/kg masy ciała na dobę) były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia, co wskazuje na potencjalną trwałość uszkodzeń skóry przy długotrwałej ekspozycji na bardzo wysokie dawki leku.¹⁷

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Przeprowadzone badania przedkliniczne wildagliptyny wskazują na jej ogólnie akceptowalny profil bezpieczeństwa. Większość obserwowanych efektów występowała przy dawkach wielokrotnie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Stwierdzone działania toksyczne były charakterystyczne dla tej klasy związków lub występowały w ekspozycjach znacznie przekraczających terapeutyczne dawki stosowane u ludzi. Szczególną uwagę zwrócono na brak potencjału genotoksycznego oraz bezpieczeństwo kardiologiczne, co ma znaczenie w kontekście długotrwałego stosowania leku u pacjentów.