Właściwości farmakokinetyczne leku AGNIS (wildagliptyna)

Wildagliptyna, substancja czynna leku AGNIS 50 mg, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku w oparciu o dane kliniczne.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) już po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu ma niewielki wpływ na parametry farmakokinetyczne leku – opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, jednak nie wpływa na całkowitą ekspozycję na wildagliptynę (AUC). Jednoczesne przyjmowanie leku z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 19%, jednakże zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Z tego względu wildagliptynę można podawać zarówno podczas posiłku, jak i bez pokarmu. Całkowita biodostępność wildagliptyny jest wysoka i wynosi 85%.²

Dystrybucja

Wildagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 9,3%. Substancja jest równomiernie rozmieszczona pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję leku poza naczynia krwionośne i dobrą penetrację do tkanek.³

Metabolizm

U ludzi znaczna część podanej dawki wildagliptyny (69%) podlega procesom biotransformacji. Głównym metabolitem jest LAY 151 – farmakologicznie nieaktywny produkt hydrolizy grupy cyjanowej, stanowiący 57% dawki. Innymi metabolitami są glukuronid (BQS867) oraz produkty hydrolizy amidu, które stanowią 4% dawki. Badania in vitro przeprowadzone na mikrosomach nerki ludzkiej wskazują, że nerki mogą być jednym z głównych narządów odpowiedzialnych za hydrolizę wildagliptyny do jej głównego nieaktywnego metabolitu LAY151.⁴

Badania na szczurach z niedoborem enzymu DPP-4 (peptydaza dipeptydylowa IV) wykazały, że enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Co istotne, wildagliptyna nie jest metabolizowana w wymiernych ilościach przez enzymy z rodziny cytochromu P450 (CYP 450). W związku z tym nie należy oczekiwać, aby klirens metaboliczny wildagliptyny zależał od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów CYP 450.⁵

Badania in vitro wykazały ponadto, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, aby wildagliptyna wpływała na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5, co ogranicza ryzyko interakcji farmakokinetycznych.⁶

Eliminacja

W badaniach z wykorzystaniem wildagliptyny znakowanej izotopem 14C, po podaniu doustnym około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% z kałem. Wydalanie wildagliptyny w postaci niezmienionej przez nerki po podaniu doustnym stanowiło 23% dawki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wyniósł 41 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h.⁷

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym jest nieznacznie dłuższy i wynosi około 3 godziny.⁸

Liniowość lub nieliniowość

W zakresie dawek terapeutycznych wildagliptyna wykazuje farmakokinetykę liniową. Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób proporcjonalny do podanej dawki.⁹

Cechy farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności enzymu DPP-4 przez wildagliptynę również nie zależy od płci.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) odnotowano zwiększenie całkowitego pola pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg/dobę) o 32%, przy jednoczesnym wzroście maksymalnego stężenia w osoczu o 18% w porównaniu do zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne. Podobnie jak w przypadku płci, hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku pacjenta.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny badano u pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby ocenianym według skali Child-Pugh (od 6 punktów dla zaburzeń łagodnych do 12 punktów dla zaburzeń ciężkich). Wyniki porównywano z grupą kontrolną złożoną z osób zdrowych. Stwierdzono, że całkowita ekspozycja na wildagliptynę po pojedynczej dawce:

• zmniejszała się o 20% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby¹²
• zmniejszała się o 8% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby¹³
• zwiększała się o 22% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹⁴

Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) wpływu wildagliptyny na organizm wynosi około 30%, co uznaje się za klinicznie nieistotne. Nie obserwowano również korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitej ekspozycji na wildagliptynę.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, który określano na podstawie klirensu kreatyniny:

• łagodne zaburzenia: 50 do < 80 ml/min
• umiarkowane zaburzenia: 30 do < 50 ml/min
• ciężkie zaburzenia: < 30 ml/min

Uzyskane wyniki porównywano z rezultatami w grupie kontrolnej złożonej ze zdrowych ochotników.<sup data-drug="Agnis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie: 16

Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wynika, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitu LAY151 były około 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Wildagliptyna była usuwana z organizmu w niewielkim stopniu podczas hemodializy (zaledwie 3% po 3-4-godzinnej hemodializie rozpoczętej 4 godziny po podaniu).¹⁸

Grupy etniczne

Dostępne dane, choć ograniczone, wskazują, że przynależność do określonej grupy etnicznej nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁹