Właściwości farmakodynamiczne

Wildagliptyna, substancja czynna preparatu AGNIS (50 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w cukrzycy, inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4), kod ATC: A10BH02. Jest to lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, będący silnym i selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4.¹

Mechanizm działania

Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności enzymu DPP-4, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn: GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) oraz GIP (żołądkowego peptydu hamującego). Efekt ten obserwuje się zarówno na czczo, jak i po posiłku.²

Działanie farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie endogennych inkretyn w wyniku działania wildagliptyny prowadzi do poprawy wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę, co skutkuje lepszym wydzielaniem insuliny zależnym od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę znacząco poprawiało markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta w teście tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny i nie zmniejsza stężenia glukozy.³

Wildagliptyna, poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1, poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę, co prowadzi do wydzielania glukagonu w stężeniu bardziej dostosowanym do aktualnego stężenia glukozy. Zwiększony stosunek insulina/glukagon podczas hiperglikemii, będący wynikiem zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia glikemii.⁴

W trakcie terapii wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnienie opróżniania żołądkowego, co stanowi istotną różnicę w porównaniu do innych leków wpływających na układ inkretynowy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Charakterystyka badań klinicznych

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny zostały potwierdzone w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych, w których łącznie uczestniczyło ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania te trwały maksymalnie ponad 2 lata i były prowadzone z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo lub substancją czynną. W badaniach tych wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę otrzymywało ponad 9 000 pacjentów. Wśród leczonych wildagliptyną znalazło się ponad 5 000 mężczyzn i ponad 4 000 kobiet. Ponad 1 900 pacjentów otrzymujących wildagliptynę było w wieku ≥ 65 lat.⁶

W przeprowadzonych badaniach klinicznych, pacjentom z cukrzycą typu 2 wcześniej nieleczonym podawano wildagliptynę w monoterapii. Natomiast u pacjentów, u których glikemia nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą innych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, wildagliptynę podawano w skojarzeniu z tymi lekami.⁷

Efektywność terapeutyczna leku

Wildagliptyna, stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, wykazywała ogólną poprawę kontroli glikemii. Potwierdzono to na podstawie klinicznie istotnej redukcji wartości HbA1c (hemoglobiny glikowanej) w punkcie końcowym badania w porównaniu do wartości wyjściowych.⁸

W badaniach klinicznych stwierdzono, że działanie wildagliptyny, polegające na zmniejszeniu HbA1c, było silniejsze u pacjentów z większą wyjściową wartością HbA1c, co wskazuje na zwiększoną skuteczność leku u pacjentów z gorszą wyjściową kontrolą glikemii.⁹

Porównanie skuteczności z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu trwającym 52 tygodnie, porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą (dawka stopniowo zwiększana do 2 g/dobę), wykazano, że wildagliptyna zmniejszała wyjściowe wartości HbA1c o -1%, natomiast metformina o -1,6%. Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim. Istotne jest, że pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.¹⁰

W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym kontrolowanym badaniu, porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę), średnia redukcja HbA1c wynosiła -1,20% dla wildagliptyny i -1,48% dla rozyglitazonu u pacjentów ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA1c wynoszącymi 8,7%. Warto podkreślić, że u pacjentów otrzymujących rozyglitazon masa ciała zwiększyła się średnio o +1,6 kg, podczas gdy pacjenci otrzymujący wildagliptynę nie przybrali na wadze (-0,3 kg). Dodatkowo, częstość występowania obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie otrzymującej wildagliptynę (2,1%) niż w grupie leczonej rozyglitazonem (4,1%).¹¹

W badaniu klinicznym trwającym 2 lata, porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (w dawce do 320 mg/dobę), średnie obniżenie HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,6% osiągało -0,5% dla wildagliptyny i -0,6% dla gliklazydu. Statystyczne założenia non-inferiority nie zostały osiągnięte. Jednak stosowanie wildagliptyny wiązało się z mniejszą liczbą zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%).¹²

Skuteczność w terapii skojarzonej

W 24-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 2020 mg), średnie obniżenie HbA1c od wartości wyjściowej 8,4% wynosiło -0,9% dla wildagliptyny z metforminą i -1,0% dla pioglitazonu z metforminą. Istotną obserwacją było średnie zwiększenie masy ciała o +1,9 kg u pacjentów stosujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą, w porównaniu do jedynie +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą.¹³

W 2-letnim badaniu klinicznym, porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg), po roku średnie obniżenie HbA1c od wartości wyjściowej 7,3% wynosiło -0,4% dla wildagliptyny z metforminą i -0,5% dla glimepirydu z metforminą. Zmiana masy ciała przy stosowaniu wildagliptyny wynosiła -0,2 kg, natomiast w przypadku glimepirydu +1,6 kg. Szczególnie istotna była znacząco mniejsza częstość występowania hipoglikemii w grupie wildagliptyny (1,7%) w porównaniu do grupy glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (po 2 latach) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu grupach, a różnice w zmianie masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹⁴

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco leczonych metforminą (wyjściowa dawka metforminy: 1928 mg/dobę). Po roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio -0,81% przy stosowaniu wildagliptyny z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c: 8,4%) oraz -0,85% przy stosowaniu gliklazydu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c: 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). W zakresie zmiany masy ciała, przy stosowaniu wildagliptyny obserwowano wzrost o +0,1 kg, w porównaniu do zwiększenia masy ciała o +1,4 kg przy stosowaniu gliklazydu.¹⁵

Skuteczność w terapii początkowej

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka stopniowo zwiększana do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów wcześniej nieleczonych, wykazano następujące zmniejszenie wartości HbA1c (przy wyjściowej wartości 8,6%):¹⁶

• Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą (50 mg/1000 mg dwa razy na dobę): -1,82%
• Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą (50 mg/500 mg dwa razy na dobę): -1,61%
• Metformina w monoterapii (1000 mg dwa razy na dobę): -1,36%
• Wildagliptyna w monoterapii (50 mg dwa razy na dobę): -1,09%

U pacjentów z wartością wyjściową HbA1c ≥10,0% redukcja była jeszcze bardziej znacząca.

Skuteczność u pacjentów ze specjalnymi grupami ryzyka

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek. Odpowiednio 68,8% i 80,5% pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek na początku leczenia otrzymywało insulinę (średnia dawka dobowa wynosiła odpowiednio 56 oraz 51,6 jednostek). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c w porównaniu z placebo (różnica: -0,53%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,9%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna również istotnie zmniejszała HbA1c w porównaniu z placebo (różnica: -0,56%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,7%.¹⁷

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po korekcie względem placebo, średnie obniżenie HbA1c wyniosło -0,76% od wyjściowej wartości wynoszącej 8,8%.¹⁸

Skuteczność w połączeniu z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa: 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%.¹⁹

Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do istotnego zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).²⁰

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie leczoną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%). Co istotne, częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny (22,9%) niż w grupie placebo (29,6%).²¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny podawanej w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF, Left-ventricular ejection fraction). Podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogółem występowanie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych było zrównoważone pomiędzy grupami.²²

U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca, w porównaniu z placebo. Jednak istniały dysproporcje w wyjściowych czynnikach ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była mała, co uniemożliwiło sformułowanie wiążących wniosków. Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16 tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica wynosiła 0,3%), jednak wniosek ten jest ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji wynosiła 4,7% i 5,6% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo.²³

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla leków porównawczych), wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.²⁴

Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo. Współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11). MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR).²⁵

Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Współczynnik ryzyka M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²⁶

Wyniki skuteczności w badaniach klinicznych

* wartości statystycznie istotne

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wildagliptyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²⁷