Właściwości farmakokinetyczne
Abiral 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu zostały szczegółowo zbadane w różnych populacjach, w tym u zdrowych osób, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez nowotworu, ale z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Istotnym aspektem farmakologii tego leku jest szybka konwersja abirateronu octanu in vivo do aktywnej formy – abirateronu, który działa jako inhibitor biosyntezy androgenów.¹

Wchłanianie

Abirateron charakteryzuje się stosunkowo szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) abirateronu w osoczu wynosi około 2 godzin przy podaniu na czczo.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność leku jest spożywanie posiłków. Badania wykazały znaczącą interakcję abirateronu z pokarmem. Podawanie abirateronu octanu z jedzeniem prowadzi do drastycznego zwiększenia ekspozycji na lek w porównaniu do podawania na czczo – obserwuje się nawet 10-krotne zwiększenie pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 17-krotny wzrost stężenia maksymalnego (C_max). Wielkość tego efektu jest zależna od zawartości tłuszczu w posiłku.³

Ze względu na różnorodność składu i zawartości posiłków, przyjmowanie abirateronu z pokarmem może prowadzić do znacznej zmienności ekspozycji na lek, co może wpłynąć na przewidywalność działania terapeutycznego. Z tego powodu produkt leczniczy Abiral nie powinien być przyjmowany razem z jedzeniem.⁴

Zalecenia dotyczące dawkowania są precyzyjne: Abiral należy przyjmować w pojedynczej dawce raz na dobę na pusty żołądek, co najmniej dwie godziny po posiłku. Dodatkowo, po przyjęciu leku należy powstrzymać się od spożywania posiłków przez minimum jedną godzinę. Tabletki powinny być połykane w całości i popijane wodą.⁵

Dystrybucja

Abirateron wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopowo abirateronu (¹⁴C-abirateron) wskazują, że aż 99,8% leku wiąże się z białkami osocza. Jest to istotny czynnik wpływający na dystrybucję i dostępność wolnej, aktywnej frakcji leku.⁶

Pozorna objętość dystrybucji abirateronu jest bardzo duża i wynosi około 5 630 l, co wskazuje na znaczącą dystrybucję substancji czynnej do tkanek obwodowych. Ta cecha farmakokinetyczna może mieć istotne znaczenie dla skuteczności leku w zwalczaniu komórek nowotworowych w różnych lokalizacjach organizmu.⁷

Metabolizm

Abirateron podlega złożonym procesom metabolicznym. Po doustnym podaniu abirateronu octanu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, związek ulega najpierw hydrolizie do abirateronu. Ta aktywna postać jest następnie metabolizowana na drodze różnych przemian biochemicznych, wśród których można wymienić sulfuryzację, hydroksylację i utlenianie. Procesy te zachodzą głównie w wątrobie.⁸

Analiza krążącej promieniotwórczości po podaniu znakowanego abirateronu wykazała, że około 92% tej promieniotwórczości stanowią metabolity abirateronu. Wśród 15 wykrytych metabolitów, dominującą rolę odgrywają dwa główne: siarczan abirateronu oraz siarczan N-tlenku abirateronu, z których każdy odpowiada za około 43% całkowitej promieniotwórczości.⁹

Eliminacja

Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu u zdrowych osób wynosi około 15 godzin, co determinuje schemat dawkowania raz na dobę.¹⁰

Badania z użyciem znakowanego izotopowo abirateronu octanu (dawka 1000 mg) wykazały, że dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem – około 88% dawki promieniotwórczej jest wykrywane w kale. Natomiast eliminacja nerkowa odgrywa znacznie mniejszą rolę, z około 5% dawki wykrywanej w moczu.¹¹

Analiza składników wydalanych z kałem wykazała, że większość stanowi niezmieniony abirateronu octan (około 55% podanej dawki) oraz abirateron (około 22% podanej dawki). Ta obserwacja wskazuje na niepełne wchłanianie leku z przewodu pokarmowego oraz na istotny udział krążenia wątrobowo-jelitowego w eliminacji leku.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki abirateronu u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby, co pozwoliło na opracowanie precyzyjnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki w tej populacji pacjentów.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Child-Pugh) całkowite narażenie organizmu na abirateron po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1000 mg zwiększało się o 11% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Okres półtrwania leku wydłużył się do około 18 godzin.¹³

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano znacznie większy, bo 260% wzrost całkowitego narażenia na abirateron po podaniu tej samej dawki. Okres półtrwania leku wydłużył się do około 19 godzin.¹⁴

Najbardziej znaczące zmiany farmakokinetyki zaobserwowano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh). W tej grupie pacjentów AUC abirateronu zwiększyło się aż o około 600% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Dodatkowo, u tych pacjentów zaobserwowano 80% wzrost wolnej frakcji leku, co może istotnie zwiększać ryzyko działań niepożądanych.¹⁵

Biorąc pod uwagę powyższe dane, sformułowano następujące zalecenia dotyczące stosowania abirateronu w zaburzeniach czynności wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki.¹⁶
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zastosowanie abirateronu octanu wymaga rozważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka – korzyści powinny wyraźnie przeważać nad potencjalnym ryzykiem.¹⁷
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy stosować abirateronu octanu z uwagi na znacząco zwiększone narażenie na lek i ryzyko działań niepożądanych.¹⁸

Istotne jest również monitorowanie pacjentów podczas terapii pod kątem potencjalnej hepatotoksyczności. W przypadku wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby może być konieczne zawieszenie leczenia lub odpowiednie dostosowanie dawki.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki abirateronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze szczególnym uwzględnieniem osób z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie. Wyniki porównano z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek.²⁰

Co istotne, całkowite narażenie organizmu na abirateron po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Ta obserwacja wskazuje na stosunkowo niewielki wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę abirateronu.²¹

Na podstawie tych danych sformułowano następujące zalecenia:

• Nie jest konieczne zmniejszanie dawki abirateronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, włączając w to pacjentów z ciężkimi zaburzeniami.²²
• Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na ograniczone dane kliniczne w tej populacji.²³