Działania niepożądane
Abiral 500 mg

Profil bezpieczeństwa leku Abiral (octan abirateronu)

Octan abirateronu, substancja czynna leku Abiral 500 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem bezpieczeństwa, który został dokładnie zbadany w ramach badań klinicznych fazy 3. Analiza połączonych danych z tych badań wykazała, że najczęstsze działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) to obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie, infekcje dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).¹

Inne istotne działania niepożądane obejmują choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.²

Działania mineralokortykosteroidowe

Ze względu na mechanizm działania, abirateron może wywoływać nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. W badaniach fazy 3 zaobserwowano, że te działania mineralokortykosteroidowe występowały znacznie częściej u pacjentów leczonych octanem abirateronu w porównaniu do grupy placebo:³

• Hipokaliemia: 18% vs. 8% w grupie placebo
• Nadciśnienie: 22% vs. 16% w grupie placebo
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy): 23% vs. 17% w grupie placebo

Cięższe przypadki tych działań (stopnia 3. i 4. wg CTCAE, wersja 4.0) także były częstsze w grupie otrzymującej abirateron:⁴

• Hipokaliemia stopnia 3. i 4.: 6% vs. 1% w grupie placebo
• Nadciśnienie stopnia 3. i 4.: 7% vs. 5% w grupie placebo
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy) stopnia 3. i 4.: 1% vs. 1% w grupie placebo

Warto podkreślić, że reakcje mineralokortykosteroidowe można było skutecznie leczyć, a jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejszało częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.⁵

Szczegółowy przegląd działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowano zarówno podczas badań klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu. U pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami stosujących analogi LHRH lub po orchidektomii, abirateron podawano w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę).⁶

Szczególna uwaga dla wybranych populacji pacjentów

Istotne jest podkreślenie, że częstość działań niepożądanych może być zwiększona w określonych populacjach pacjentów. Nadciśnienie występowało częściej w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011) – u 36,7% pacjentów, w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Podobnie hipokaliemia występowała u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony, w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302.⁷

Dodatkowo, pacjenci w podeszłym wieku (≥75 lat) oraz osoby z wyjściowym statusem wydolności ECOG2 doświadczali działań niepożądanych częściej i o większym nasileniu.⁸

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

W badaniach fazy 3 wykluczano pacjentów z poważnymi chorobami sercowo-naczyniowymi, takimi jak niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze, istotna klinicznie choroba serca, zawał mięśnia sercowego lub zdarzenia zakrzepowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna dusznica bolesna, niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA (w badaniu 301) lub niewydolność serca klasy II do IV (w badaniach 3011 i 302), lub frakcja wyrzutowa <50%.<sup data-drug="Abiral" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 9

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy 3 u pacjentów stosujących octan abirateronu w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo była następująca:¹⁰

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0% w grupie placebo
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0% w grupie placebo
• Dławica piersiowa: 1,7% vs. 0,8% w grupie placebo
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2% w grupie placebo
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5% w grupie placebo

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących octan abirateronu obserwowano hepatotoksyczność z podwyższoną aktywnością AlAT, AspAT oraz stężenia całkowitego bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT zwiększone >5x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona >1,5x GGN) wystąpiła u około 6% pacjentów, głównie w pierwszych 3 miesiącach terapii. ^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>11}

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 zaobserwowano u 8,4% pacjentów leczonych abirateronem. Dziesięciu pacjentów musiało przerwać leczenie z powodu hepatotoksyczności, w tym dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2, sześciu stopnia 3 i dwóch stopnia 4. W badaniu tym nie odnotowano żadnych zgonów z powodu hepatotoksyczności.¹²

Pacjenci z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT częściej doświadczali zwiększenia wartości testów czynnościowych wątroby niż ci, którzy rozpoczynali leczenie z prawidłowymi wartościami.¹³

W przypadku wystąpienia znacznego zwiększenia wartości AlAT lub AspAT (>5x GGN) lub bilirubiny (>3x GGN), stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch udokumentowanych przypadkach wystąpiło bardzo znaczne zwiększenie wartości testów czynnościowych wątroby – u pacjentów z początkowo prawidłową czynnością wątroby doszło do zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40x GGN i wzrostu bilirubiny od 2 do 6x GGN. Po odstawieniu leku wartości wróciły do normy, a u jednego pacjenta możliwe było wznowienie leczenia bez ponownego pogorszenia parametrów. ^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby. Tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doświadczyło zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu, u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów.”>14}

W badaniu 302 zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 stwierdzono u 35 (6,5%) pacjentów leczonych octanem abirateronu. Te podwyższone wartości ustąpiły u wszystkich pacjentów oprócz trzech (u dwóch z nowymi przerzutami do wątroby, a u jednego ze zwiększeniem AspAT po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki leku).¹⁵

Należy zaznaczyć, że mechanizm hepatotoksyczności octanu abirateronu nie jest poznany.¹⁶

Tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych octanu abirateronu wraz z ich częstością występowania i klasyfikacją układową.<sup data-drug="Abiral" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (17

* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej
** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi¹⁸

Działania niepożądane stopnia 3. i 4.

Podczas leczenia octanem abirateronu wystąpiły następujące działania niepożądane stopnia 3. według CTCAE (wersja 4.0):<sup data-drug="Abiral" data-section="Działania niepożądane" title="Następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronu octanem: hipokaliemia u 5%; infekcje dróg moczowych u 2%, zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT u 4%, nadciśnienie tętnicze u 6%, złamania u 2%; oraz następujące u 1% pacjentów: obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u 19

• Hipokaliemia: 5% pacjentów
• Infekcje dróg moczowych: 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT: 4% pacjentów
• Nadciśnienie tętnicze: 6% pacjentów
• Złamania: 2% pacjentów
• Obrzęk obwodowy: 1% pacjentów
• Niewydolność serca: 1% pacjentów
• Migotanie przedsionków: 1% pacjentów
• Hipertriglicerydemia i dusznica bolesna: <1% pacjentów

Działania niepożądane stopnia 4. według CTCAE (wersja 4.0) były rzadkie i obejmowały:<sup data-drug="Abiral" data-section="Działania niepożądane" title="Infekcje dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u 20

• Infekcje dróg moczowych: <1% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT: <1% pacjentów
• Hipokaliemia: <1% pacjentów
• Niewydolność serca: <1% pacjentów
• Migotanie przedsionków: <1% pacjentów
• Złamania: <1% pacjentów

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu niezwykle istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działanie niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²¹