Toczeń rumieniowaty układowy – rokowanie: przegląd ogólny

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, która obecnie nie ma pełnego wyleczenia. Mimo to, dzięki odpowiedniemu leczeniu, większość osób z toczniem może prowadzić zdrowe i satysfakcjonujące życie¹. Rokowanie w SLE znacząco poprawiło się w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat dzięki lepszemu zrozumieniu mechanizmów choroby i postępom w terapii². Należy jednak pamiętać, że toczeń może być chorobą zagrażającą życiu, a jego objawy mogą się zmieniać w czasie, co wymaga modyfikacji schematów leczenia¹.

Rokowanie w toczniowym zapaleniu nerek

Toczniowe zapalenie nerek (Lupus Nephritis, LN) stanowi poważne powikłanie SLE, charakteryzujące się podśródbłonkowymi i/lub podnabłonkowymi złogami kompleksów immunologicznych w zajętej nerce. Prowadzi to do rozległych uszkodzeń i utraty nefronów w fazie ostrej, a ostatecznie do nieodwracalnych uszkodzeń chronicznych i upośledzenia funkcji nerek, jeśli nie jest skutecznie leczone³⁴. LN występuje u około 50% pacjentów z SLE, a u 20% z nich ostatecznie rozwinie się schyłkowa niewydolność nerek (ESRD)⁵. Warto podkreślić, że LN pozostaje główną przyczyną chorobowości i śmiertelności u pacjentów z SLE, pomimo postępów w zrozumieniu mechanizmów choroby i poprawy opcji terapeutycznych⁶.

Znaczenie wczesnej odpowiedzi na leczenie

Wiadomo, że wczesna odpowiedź na leczenie wiąże się z korzystnym rokowaniem nerkowym^31″>4. Szczególnie istotny jest wczesny spadek poziomu białkomoczu w ciągu 6 miesięcy leczenia, który wykazał zdolność przewidywania korzystniejszych długoterminowych wyników nerkowych w porównaniu z pacjentami z utrzymującym się wysokim białkomoczem⁷. Jednakże, chociaż ten cel kliniczny mógł zidentyfikować pacjentów, którzy mieli dobry wynik nerkowy z wysoką dodatnią wartością predykcyjną, nie mógł przewidzieć wyniku u pacjentów, którzy nie osiągnęli celu, ponieważ ujemna wartość predykcyjna tego punktu odcięcia białkomoczu była niska w dwóch z trzech badań⁷.

Białkomocz jest obecnie złotym standardem wśród klinicznych markerów monitorowania LN, a poziomy białkomoczu po leczeniu okazały się solidnym predyktorem długoterminowych wyników nerkowych w LN w serii ostatnich badań⁸. Osiągnięcie białkomoczu ≤0,7 g/dzień w 12. miesiącu najlepiej przewiduje dobry wynik po 7 latach, a włączenie krwinkomoczu w 12. miesiącu obniża czułość wczesnego zmniejszenia białkomoczu dla przewidywania dobrego wyniku⁵.

Rola powtórnej biopsji nerki

Rola powtórnej biopsji nerki u pacjentów z LN była intensywnie dyskutowana w ostatnich dziesięcioleciach, ale konsensus wśród badaczy i lekarzy nie został jeszcze ustalony⁹. Rozbieżne wzorce między danymi klinicznymi a histologicznymi w momencie powtórnej biopsji nerki skłoniły do badań nad rolą informacji na poziomie tkanki w dostosowywaniu leczenia i prognozowaniu długoterminowego wyniku nerkowego⁹. W sumie, gromadzące się dowody silnie wspierają użyteczność powtórnych biopsji nerek jako integralnej części oceny leczenia, w tym u pacjentów z LN wykazujących odpowiednią odpowiedź kliniczną⁹³.

Skuteczne leczenie toczniowego zapalenia nerek i ocena rokowania pacjenta zależą od dokładnej klasyfikacji patologicznej i starannego stosowania wskaźników patologicznych ostrych i przewlekłych¹⁰. Obecnie tylko poprzez biopsję nerki klinicyści mogą uzyskać klasyfikację i wyniki wskaźników aktywności (AI) i przewlekłości (CI)¹⁰.

Biomarkery w prognozowaniu przebiegu tocznia

Tradycyjne markery immunologiczne

Wśród tradycyjnych biomarkerów immunologicznych, niskie poziomy C3 okazały się czynnikiem ryzyka niewydolności nerek w ciągu 20 lat w dużej kohorcie pacjentów z SLE¹¹. Przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA) obejmują rodzinę przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom cytoplazmatycznym neutrofilów i są kluczową cechą określonych form zapaleń naczyń małych¹¹.

Biomarkery moczu

W poprzednim badaniu kohortowym, wysokie początkowe poziomy VCAM-1 i ALCAM w moczu były predyktorami pogorszenia funkcji nerek, zdefiniowanego jako spadek eGFR o ≥25% w 10-letniej obserwacji, dając czułość odpowiednio 91% i 73% oraz swoistość 76% i 72%¹¹.

Czynnik wzrostu naskórka (EGF) w moczu może być obiecującym biomarkerem do przewidywania odpowiedzi terapeutycznej w LN. EGF ≥65,6 ng/mgCr wykazał 85% czułość i 71% swoistość dla odpowiedzi na leczenie¹². Natomiast białko chemotaktyczne monocytów-1 (MCP-1) było wyższe w aktywnym LN w porównaniu do innych grup SLE i kontrolnych, podczas gdy EGF nie różnił się¹².

Biomarkery tkankowe

Nowe biomarkery oparte na tkance nerkowej mogą okazać się obiecującymi narzędziami prognostycznymi, uzupełniającymi tradycyjne cechy oceniane w klasyfikacji histopatologicznej i charakterystyce LN¹¹. W retrospektywnej analizie 202 pacjentów z LN potwierdzonym biopsją, Leatherwood i wsp. wykazali, że włóknienie śródmiąższowe i zanik cewek były silnymi predyktorami ESKD (HRadj = 5,2; 95% przedział ufności (CI): 2,5-10,6) i śmierci (HRadj = 4,2; 95% CI: 1,3-13,9) w obserwacji do 25 lat¹³.

Wyniki wskazują, że poziom uszkodzenia cewkowo-śródmiąższowego jest kluczowy dla klasyfikacji toczniowego zapalenia nerek, a zatem odgrywa ważną rolę w ostrym i przewlekłym uszkodzeniu nerek¹⁴. Jako wskaźnik patologiczny, poziom nacieku śródmiąższowego (TIL) jest ważnym niezależnym czynnikiem dla rokowania LN¹⁰.

Modele uczenia maszynowego w prognozowaniu tocznia

Sztuczne sieci neuronowe

Najlepszy model sztucznej sieci neuronowej osiągnął 100% precyzji w przewidywaniu wystąpienia całkowitej remisji w LN na podstawie zmiennych wejściowych¹⁵. Model o najlepszej wydajności skutecznie rozróżniał wystąpienie i brak całkowitej remisji u pacjentów z LN. Czułość modelu w odniesieniu do braku całkowitej remisji czyni go doskonałym narzędziem do badania przesiewowego osób szczególnie zagrożonych dalszymi powikłaniami¹⁵.

Zastosowanie sztucznej sieci neuronowej, uczonej nawet na małej kohorcie pacjentów, pozwala na zbudowanie modelu predykcyjnego o dobrej lub bardzo dobrej wydajności. Ogromną zaletą jest możliwość skalowania modeli do większych i bardziej zróżnicowanych populacji oraz nadpisywania wartości przechowywanych w strukturze sieci poprzez częściowe dopasowanie¹⁵.

Inne algorytmy uczenia maszynowego

Ocena toczniowego zapalenia nerek za pomocą uczenia maszynowego wykazała potencjał w ocenie LN¹⁰. Algorytm XGBoost przewyższał inne modele pod względem dokładności predykcji, co może być jedną z preferowanych opcji do badania pacjentów z współzakażeniami w LN⁶. Ustalenie wstępnego modelu oceny współzakażenia w oparciu o uczenie maszynowe może pomóc we wczesnej diagnozie pacjentów z LN ze współzakażeniami, umożliwiając aktywną interwencję i skuteczne leczenie⁶.

Modele ryzyka infekcji w toczniu

Wskaźnik SLESIS-R

Na podstawie danych z dużej, prospektywnej, wieloośrodkowej kohorty, opracowano i wewnętrznie zwalidowano ulepszoną wersję SLESIS, a mianowicie SLESIS-R, wynik, który może przewidzieć ryzyko ciężkiej infekcji u pacjentów z SLE w ciągu następnego roku¹⁶. Wydajność SLESIS-R była bardzo korzystna, zauważalnie poprawiając poprzednią wersję wyniku pod względem AUROC (0,861 (95% CI 0,777 do 0,946) vs 0,790 (95% CI 0,730 do 0,850))¹⁷.

Ta najnowsza wersja zawiera tylko cztery parametry kliniczne, a mianowicie wiek, wcześniejszą hospitalizację związaną z SLE, wcześniejszą ciężką infekcję i dawkę glikokortykoidów ≥30 mg/dzień, wszystkie łatwo dostępne w dokumentacji klinicznej pacjenta¹⁷. Cztery znalezione parametry są zgodne z większością poprzednich badań dotyczących czynników związanych z poważnymi infekcjami, które identyfikują głównie wiek, dawkę glikokortykoidów i wcześniejszą poważną infekcję jako najlepsze predyktory ciężkiej infekcji w SLE¹⁷.

SLESIS-R jest dokładnym narzędziem do przewidywania poważnych infekcji w SLE i okazał się wykonalny w codziennej praktyce klinicznej. Jest prosty i łatwy do obliczenia. Może pomóc klinicystom w podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących stosowania terapii immunosupresyjnej lub biologicznej u pacjentów z SLE, a tym samym w wdrażaniu środków zapobiegawczych¹⁷.

Model śmiertelności na OIT

Pacjenci z SLE mogą czasami wymagać przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIT), a wyniki są złe. Średnia śmiertelność na OIT wyniosła 53,4% (95% CI, 48,5-58,4%)¹⁸. Zidentyfikowano dziewięć czynników prognostycznych, w tym wiek, liczbę białych krwinek, aminotransferazę alaninową, kwas moczowy, zakażenie wewnątrzczaszkowe, wstrząs, krwotok wewnątrzczaszkowy, niewydolność oddechową i stosowanie cyklosporyny A/takrolimusu¹⁸.

Model prognostyczny oparty na dziewięciu czynnikach prognostycznych został oceniony w grupach derywacyjnej i walidacyjnej, co odzwierciedlało dobrą dyskryminację, kalibrację i dopasowanie. Ogólny wskaźnik Harrell C wynosił 0,9124 (95% CI, 0,889-0,948) i 0,8067 (95% CI, 0,703-0,889) odpowiednio dla grup derywacyjnej i walidacyjnej¹⁹. Wskaźnik śmiertelności na OIT wynosił 93,7% u pacjentów z wynikiem ryzyka ≥82,5, 59,3% u pacjentów z wynikami ryzyka między 45,8-82,5 i 11,8% u pacjentów z wynikami ryzyka między 0 a 45,8¹⁹.

Wzorce kliniczne i podgrupy pacjentów

Pacjenci z SACQ

W wieloośrodkowym badaniu prospektywnym wyróżniono trzy różne wzorce kliniczne i wyniki u pacjentów z serologicznie aktywnym, klinicznie spokojnym (SACQ) SLE²⁰. W trakcie średniej obserwacji wynoszącej 7246,8 pacjento-lat, 36,7% pacjentów z SACQ doświadczyło co najmniej jednego zaostrzenia w ciągu 1,7±0,8 roku, a u 16,5% wykazano uszkodzenie narządów w ciągu 3,0±1,9 lat²⁰.

Pacjenci z SACQ są potencjalnie zagrożeni zaostrzeniami, a nawet uszkodzeniem narządów, dlatego należy ich poddać ściślejszemu monitorowaniu zgodnie ze strategiami leczenia do celu²⁰. Klasyfikacja pacjentów z SACQ na fenotypy o wartościach prognostycznych może ułatwić zindywidualizowane zarządzanie pacjentami z SACQ²⁰.

Perspektywy na przyszłość

Miejmy nadzieję, że markery kliniczne, molekularne lub genetyczne, które wiarygodnie odzwierciedlają histopatologię nerek i zapowiadają długoterminowe rokowanie, zostaną zidentyfikowane²¹⁹. Molekularna i komórkowa charakterystyka SLE i LN miejmy nadzieję doprowadzi do nowych modalności terapeutycznych, być może nowych perspektyw taksonomicznych i ostatecznie spersonalizowanego zarządzania²¹.

W zakresie, w jakim opracowano lub będą opracowywane nowe schematy leczenia w przyszłości, predykcyjne markery z przeszłości mogą nie być predykcyjnymi markerami dnia dzisiejszego lub jutra². Ogólna heterogeniczność kryteriów włączenia i miar wyników w różnych badaniach, wraz z brakiem walidacji w kohortach wieloośrodkowych, wymaga przyszłych wspólnych wysiłków⁸.

Przewidujemy, że kilka biomarkerów jest obiecujących w kierunku optymalizacji zarządzania LN, a użycie zintegrowanych omik i paneli mniej inwazyjnych biomarkerów toruje drogę w kierunku medycyny spersonalizowanej⁸. Naukowcy pracują każdego dnia nad znalezieniem nowych metod leczenia tocznia, co oznacza, że w przyszłości mogą pojawić się jeszcze lepsze opcje dla planu leczenia¹.

Podsumowanie

Wiedza o rokowaniu pomaga lekarzom w informowaniu pacjentów o możliwych wynikach i w określaniu leczenia². Na szczęście rokowanie dla osoby z nowo zdiagnozowanym toczniem rumieniowatym układowym (SLE) poprawiło się znacząco w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat². Dzięki przestrzeganiu planu leczenia zalecanego przez ich dostawców opieki zdrowotnej, większość osób może prowadzić zdrowe i satysfakcjonujące życie z toczniem¹.

Cele zarządzania pacjentami z LN można podzielić na krótkoterminowe (zapobieganie zaostrzeniom) i długoterminowe cele (zapobieganie upośledzeniu funkcji nerek). Obecne badania w tej dziedzinie koncentrują się na identyfikacji klinicznych, histologicznych i molekularnych markerów aktywności, uszkodzenia, odpowiedzi na leczenie i rokowania nerkowego⁴.

Niestety, obecne standardy diagnozy i leczenia LN są niezadowalające i nie jest możliwe dokładne przewidzenie odpowiedzi na terapię ani długoterminowego wyniku dla poszczególnych pacjentów. Dlatego istnieje potrzeba ustanowienia modeli predykcyjnych pozwalających na oszacowanie długoterminowych wyników⁵.

Obecne terapie dla LN nie są wystarczająco skuteczne w indukcji remisji lub zapobieganiu nowym zaostrzeniom, a nie wszyscy pacjenci wykazują odpowiednią odpowiedź na leczenie⁷. Z tego powodu przewidywanie długoterminowego wyniku nerkowego we wczesnych stadiach choroby ma kluczowe znaczenie⁷.