Przerost gruczołu krokowego
Patofizjologia i mechanizm
Przerost gruczołu krokowego (BPH) jest schorzeniem charakteryzującym się hiperplazją nabłonka i zrębu w strefie przejściowej prostaty, prowadzącą do powiększenia gruczołu i objawów dolnych dróg moczowych (LUTS). Częstość występowania BPH wzrasta z wiekiem, osiągając 50-60% u mężczyzn w wieku 60 lat i 80-90% powyżej 80 lat. Patogeneza BPH jest wieloczynnikowa, obejmując rolę androgenów, zwłaszcza dihydrotestosteronu (DHT), który powstaje z testosteronu pod wpływem 5α-reduktazy typu 2 i stymuluje proliferację komórek prostaty. Mimo spadku poziomu testosteronu z wiekiem, lokalne stężenie DHT pozostaje wysokie, co podkreśla znaczenie miejscowej regulacji. Procesy zapalne, stres oksydacyjny, czynniki wzrostu (m.in. bFGF, IGFs, EGF, TGF-β, VEGF) oraz zaburzenia równowagi między proliferacją a apoptozą komórek również odgrywają kluczową rolę w rozwoju BPH. Dodatkowo, komponenty statyczne (powiększenie prostaty i ucisk cewki moczowej) oraz dynamiczne (napięcie mięśni gładkich) przyczyniają się do objawów LUTS i przeszkody podpęcherzowej.
- Patogeneza przerostu gruczołu krokowego
- Wieloczynnikowy charakter przerostu prostaty
- Rola hormonów w patogenezie BPH
- Rola estrogenów
- Procesy zapalne i ich rola w przeroście prostaty
- Czynniki wzrostu i ich wpływ na przerost prostaty
- Stres oksydacyjny i niedotlenienie
- Apoptoza i regulacja komórkowa
- Statyczne i dynamiczne komponenty przerostu prostaty
- Nowe podejścia do patogenezy BPH
- Nowe badania nad mechanizmami molekularnymi
- Nowe cele molekularne i szlaki sygnalizacyjne
- Rola czynnika RhoA w patogenezie BPH
- Wpływ przerostu prostaty na inne schorzenia
- Nowe podejścia terapeutyczne w leczeniu BPH
Patogeneza przerostu gruczołu krokowego
Przerost gruczołu krokowego (łac. Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) jest jednym z najczęstszych nienowotworowych schorzeń u starzejących się mężczyzn. Charakteryzuje się zwiększeniem liczby komórek nabłonkowych i zrębu w strefie przejściowej prostaty, co prowadzi do powiększenia gruczołu i wynikających z tego objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS)12. Częstość występowania BPH wzrasta wraz z wiekiem – około 50-60% mężczyzn w wieku 60 lat wykazuje histologiczne cechy przerostu, podczas gdy w grupie powyżej 80. roku życia odsetek ten sięga 80-90%1.
Wieloczynnikowy charakter przerostu prostaty
Mimo intensywnych badań, dokładny mechanizm powstawania przerostu gruczołu krokowego pozostaje nie w pełni poznany. Jest to proces wieloczynnikowy, w którym uczestniczą: hormony, czynniki wzrostu, procesy zapalne, stres oksydacyjny, predyspozycje genetyczne oraz zmiany związane ze starzeniem się34.
Proces hiperplastyczny rozpoczyna się w regionie okołocewkowym (strefa przejściowa), gdzie dochodzi do utraty równowagi między proliferacją komórkową a apoptozą. W efekcie, zwiększa się zarówno liczba, jak i wielkość komórek poprzez proliferację nabłonka i zrębu5. Rozrastająca się tkanka powoduje nacisk na cewkę moczową i szyję pęcherza, prowadząc do zwiększenia oporu dróg moczowych i utrudnienia odpływu moczu1.
Rola hormonów w patogenezie BPH
Hormony płciowe, szczególnie androgeny, odgrywają istotną rolę w rozwoju i utrzymaniu BPH. Mężczyźni poddani kastracji przed okresem dojrzewania lub cierpiący na zaburzenia androgenowe nie rozwijają BPH, co potwierdza kluczową rolę androgenów w patogenezie tego schorzenia6.
Dihydrotestosteron (DHT), powstający z testosteronu pod wpływem enzymu 5α-reduktazy typu 2, jest głównym hormonem odpowiedzialnym za stymulację wzrostu tkanki gruczołowej prostaty. DHT wiąże się z receptorami androgenowymi (AR) w jądrach komórkowych, wpływając na transkrypcję DNA i promując proliferację komórek78. Co ciekawe, poziom DHT w tkance prostaty pozostaje wysoki mimo obniżania się poziomu testosteronu wraz z wiekiem, co sugeruje, że inne czynniki również odgrywają rolę w patogenezie BPH9.
Istotnym odkryciem jest fakt, że sam poziom testosteronu lub DHT we krwi nie koreluje bezpośrednio z rozwojem objawowej BPH10. Miejscowa regulacja DHT w tkance prostaty wydaje się być ważniejsza niż jego stężenie we krwi1112.
Skuteczność leczenia inhibitorami 5α-reduktazy (finasteryd, dutasteryd), które znacząco zmniejszają poziom DHT w prostacie (o ponad 70%) i redukują objętość gruczołu krokowego (o około 30%), potwierdza kluczową rolę DHT w rozwoju BPH13.
Rola estrogenów
Estrogeny również odgrywają rolę w patogenezie BPH. Wraz z wiekiem aktywność enzymu aromatazy wzrasta, co prowadzi do zwiększonej konwersji testosteronu do estrogenów. Wpływ estrogenów na prostaty wydaje się być jednak głównie związany z lokalną konwersją androgenów w tkance prostaty, a nie z bezpośrednim działaniem estrogenów1415.
Zaburzenie równowagi między poziomami androgenów i estrogenów może odgrywać decydującą rolę w rozwoju BPH16. Nadmierna ekspozycja na estrogeny koreluje z podatnością zarówno na łagodne, jak i złośliwe zaburzenia hiperproliferacyjne17.
Procesy zapalne i ich rola w przeroście prostaty
Coraz więcej dowodów wskazuje na ścisły związek między procesami zapalnymi a rozwojem BPH. Z histologicznego punktu widzenia, nacieki zapalne są najczęstszą cechą współistniejącą z BPH, a stopień zapalenia koreluje z objętością i masą prostaty18.
Badania wykazały, że stan zapalny występuje częściej w gruczołach z BPH niż w gruczołach bez BPH (75% vs 50%, p<0,01). Pacjenci z zapaleniem prostaty mają wyższy wynik w skali IPSS (International Prostate Symptom Score) i większą objętość prostaty19.
Mechanizm zapalny w BPH obejmuje uszkodzenie tkanki i następujący później proces gojenia, co może prowadzić do nieregulowanej proliferacji komórek. Zapalenie powoduje uszkodzenie komórek i DNA, promuje wymianę komórek i tworzy mikrośrodowisko bogate w cytokiny i czynniki wzrostu, sprzyjając proliferacji komórek i powodując hiperplazję podczas procesu naprawy tkanki20.
Najnowsze badania sugerują, że BPH może być chorobą immunozapalną. Prostata jest narządem o aktywności immunologicznej, z rozwiniętym i złożonym systemem odpornościowym. Około 90% komórek odpornościowych prostaty to limfocyty T21. Zaburzenie odpowiedzi immunologicznej w BPH może wystąpić poprzez zwiększoną ekspresję prozapalnej interleukiny IL-17, a odpowiedź autoimmunologiczna związana z limfocytami T może indukować nieprawidłową proliferację komórek nabłonkowych i zrębowych22.
Czynniki wzrostu i ich wpływ na przerost prostaty
W patogenezie BPH uczestniczą również różne czynniki wzrostu i ich odpowiednie receptory, które mogą stymulować lub hamować podziały komórkowe i procesy różnicowania. Należą do nich: czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF/FGF), insulinopodobne czynniki wzrostu (IGFs), nabłonkowy czynnik wzrostu (EGF), transformujący czynnik wzrostu (TGF-β) oraz naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF)2324.
Te czynniki wzrostu mogą być uwalniane w odpowiedzi na procesy zapalne, a także mogą same przyczyniać się do nasilenia stanu zapalnego, tworząc błędne koło patogenezy BPH25.
Stres oksydacyjny i niedotlenienie
Stres oksydacyjny jest uważany za jeden z mechanizmów uruchamiających kaskadę reakcji zaangażowanych w rozwój i progresję BPH26. Prowadzi on do zaburzenia proliferacji komórkowej i hiperplastycznego wzrostu komórek27.
Znacząco podwyższone poziomy stresu oksydacyjnego i uszkodzeń DNA sugerują, że uszkodzenia oksydacyjne odgrywają ważną rolę w kancerogenezie prostaty, a odpowiednie zarządzanie stresem oksydacyjnym może mieć znaczenie w zapobieganiu wystąpieniu przerostu prostaty28.
Również niedokrwienie i niedotlenienie odgrywają rolę w patogenezie BPH. Uszkodzenie naczyń krwionośnych prowadzi do niedokrwienia i niedotlenienia, co nasila progresję choroby29. Przewlekłe niedokrwienie naczyń prostaty, niedotlenienie i przewlekły stan zapalny prowadzą do zwiększenia objętości prostaty30.
Apoptoza i regulacja komórkowa
Zaburzenie równowagi między proliferacją komórkową a apoptozą (programowaną śmiercią komórki) jest kluczowym elementem w patogenezie BPH. Wraz z wiekiem, kontrola wzrostu komórek prostaty staje się mniej efektywna, a komórki w prostacie stają się mniej wrażliwe na sygnały indukujące apoptozę31.
Mechanizm molekularny BPH obejmuje nagromadzenie i rozrost komórek gruczołu krokowego, które może wynikać z proliferacji nabłonkowej i zrębowej, zaburzenia zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy) lub obu tych procesów32. Autofagia (samotrawienie komórkowe), proces, w którym komórki degradują swoje białka cytoplazmatyczne i uszkodzone organelle za pośrednictwem lizosomów, może odgrywać rolę w zmniejszaniu apoptozy komórek prostaty33.
Dysregulacja apoptozy jest bezpośrednio związana z BPH34. Programowana śmierć komórkowa (apoptoza) jest fizjologicznym mechanizmem kluczowym dla utrzymania prawidłowej homeostazy gruczołowej. Androgeny hamują zaprogramowaną śmierć komórkową, a po kastracji aktywna śmierć komórkowa zwiększa się w populacji komórek nabłonka35.
Statyczne i dynamiczne komponenty przerostu prostaty
Rozwój objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) oraz przeszkody podpęcherzowej u mężczyzn z BPH można przypisać komponentom statycznym i dynamicznym36.
Komponent statyczny
Komponent statyczny jest bezpośrednim następstwem powiększenia prostaty, co prowadzi do ucisku okołocewkowego i przeszkody podpęcherzowej. Powiększenie prostaty zniekształca ujście pęcherza, powodując niedrożność dróg moczowych, podczas gdy ucisk okołocewkowy wymaga zwiększenia ciśnienia mikcji w celu pokonania oporu przepływu37.
Torebka prostaty odgrywa kluczową rolę w rozwoju LUTS, przenosząc ciśnienie rozszerzającej się tkanki na cewkę moczową i zwiększając opór cewkowy38. Nacięcie torebki prostaty prowadzi do znacznej poprawy w zakresie niedrożności odpływu, MIMO ŻE OBJĘTOŚĆ PROSTATY POZOSTAJE TAKA SAMA39.
Komponent dynamiczny
Komponent dynamiczny obejmuje napięcie mięśni gładkich prostaty (stąd stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy w celu zmniejszenia objętości prostaty i alfa-blokerów do rozluźnienia mięśni gładkich prostaty)40.
Wyjaśnia to zmniejszoną elastyczność i zawartość kolagenu w cewce moczowej prostaty u mężczyzn z BPH, co nasila objawy przeszkody podpęcherzowej z powodu utraty podatności i zwiększonego oporu przepływu. Wyjaśnia to również, dlaczego sama wielkość prostaty nie zawsze jest wiarygodnym predyktorem choroby41.
Mięśnie gładkie prostaty stanowią znaczną objętość gruczołu. Zarówno siły bierne, jak i aktywne w tkance prostaty odgrywają główną rolę w patofizjologii BPH42.
Wpływ BPH na pęcherz moczowy
Przewlekła przeszkoda podpęcherzowa prowadzi do dysfunkcji pęcherza moczowego, która przyczynia się znacząco do LUTS43. W pęcherzu przeszkoda prowadzi do przerostu mięśni gładkich. Biopsje beleczkowanych pęcherzy wykazują dowody na obecność rzadkich włókien mięśni gładkich ze wzrostem zawartości kolagenu. Włókna kolagenowe ograniczają podatność, prowadząc do wyższych ciśnień pęcherza podczas napełniania44.
Ta zwiększona wrażliwość (nadreaktywność wypieracza), nawet przy małych objętościach moczu w pęcherzu, przyczynia się do częstomoczu i LUTS45.
Coraz więcej dowodów wskazuje, że podobnie jak w przypadku przeszkody podpęcherzowej wtórnej do BPH, te zmiany anatomiczne i funkcjonalne mogą z kolei wywołać znaczące zmiany w morfologii i fizjologii nabłonka i mięśni wypieracza, co prowadzi do dokuczliwych LUTS46.
Nowe podejścia do patogenezy BPH
Nowe badania nad mechanizmami molekularnymi
Najnowsze badania z wykorzystaniem analizy ekspresji genów całego genomu w modelu szczura z dominującym zrębem BPH wykazały, że szlaki związane z odpowiedzią immunologiczną i klasycznym szlakiem dopełniacza są aktywowane w procesie proliferacyjnym BPH47.
Analiza ekspresji z wykorzystaniem tego modelu szczura BPH wykazała, że reakcja autoimmunologiczna wyzwoliła aktywację szlaku dopełniacza w procesie proliferacyjnym BPH48.
Aktywacja klasycznego i lektynowego szlaku dopełniacza jest zaangażowana w regenerację tkanek, angiogenezę i wzmocnienie zapalenia, oprócz dobrze znanych właściwości obrony przed obcymi patogenami49.
Badania zidentyfikowały potencjalny szlak patogenny dla BPH, w którym niższe poziomy cg14345882 zwiększają ekspresję BTN3A2, co zwiększa ryzyko BPH. Badania sugerują również, że gen C4A pośredniczy w rozwoju BPH poprzez hiperaktywację układu dopełniacza50.
Nowe cele molekularne i szlaki sygnalizacyjne
Wykazano, że RhoA reguluje zarówno statyczne, jak i dynamiczne czynniki BPH, oś sygnalizacyjna RhoA-ROCK-β-katenina odgrywa ważną rolę w rozwoju BPH i może zapewnić większe możliwości formułowania kolejnych strategii leczenia klinicznego51.
RhoA wpływa na proliferację komórek, apoptozę, zwłóknienie, transformację nabłonkowo-mezenchymalną (EMT) i kurczenie się komórek prostaty52.
Rosnące dowody wskazują na rolę serotoniny (5-HT) jako silnego ujemnego regulatora wzrostu prostaty. Wykazano, że myszy z nokautem Tph1 (hydroksylaza tryptofanu 1, enzym odpowiedzialny za produkcję obwodowej serotoniny) mają większą masę prostaty i zwiększoną regulację receptora androgenowego (AR) w porównaniu z dzikim typem, podczas gdy leczenie 5-HT przywracało masę prostaty i poziomy AR53.
Ponieważ 5-HT jest zmniejszona w BPH, prezentowane są dowody łączące wyczerpanie 5-HT z etiologią BPH poprzez modulację AR. Komórki neuroendokrynne prostaty wydzielają różne czynniki neuroendokrynne, przy czym 5-HT jest jednym z najbardziej obfitych. Jednak porównując tkankę BPH z normalną strefą przejściową (bez BPH), liczba komórek neuroendokrynnych jest niezwykle zmniejszona54.
Rola czynnika RhoA w patogenezie BPH
Wykazano, że RhoA-ROCK pozytywnie reguluje kanoniczną ścieżkę sygnalizacyjną Wnt/β-katenina. RhoA-ROCK promuje proliferację komórek, zwłóknienie i EMT, hamuje apoptozę komórek prostaty poprzez regulację β-kateniny55.
Podsumowując, odkryto, że RhoA regulował statyczne i dynamiczne podwójne czynniki BPH, w tym proliferację komórek, apoptozę, zwłóknienie, EMT i kurczenie. Istniało wzajemne oddziaływanie między RhoA-ROCK a kanonicznym szlakiem sygnałowym Wnt/β-katenina w ludzkich liniach komórkowych prostaty. Oś sygnalizacji RhoA-ROCK-β-katenina wpływała na wiele postępów w rozwoju BPH, zapewniając potencjalne cele terapeutyczne dla pacjentów z BPH56.
Wpływ przerostu prostaty na inne schorzenia
Przerost prostaty a rak prostaty
Związek między BPH a rakiem prostaty (PCa) jest złożony. Ujemna korelacja między rozmiarem BPH a częstością występowania raka prostaty jest dobrze udokumentowana w literaturze, jednak dokładny mechanizm nie jest dobrze poznany57.
Wyniki badań sugerują, że rozrost strefy przejściowej w BPH powoduje zwiększone zwłóknienie strefy obwodowej, prowadząc do atrofii i zwłóknienia komórek gruczołowych58.
Badania przedstawiają możliwy mechanizm zmian histoanatomicznych wyjaśniających dobrze udokumentowaną odwrotną korelację między BPH a PCa. Powiększenie strefy przejściowej u pacjentów z BPH uciska strefę obwodową w kierunku anatomicznej torebki prostaty i powoduje pogrubienie torebki, jednocześnie indukując atrofię gruczołową i zwłóknienie w strefie obwodowej. Ten mechanizm w dużych prostatach z BPH może być czynnikiem ochronnym przed PCa59.
Symulacje komputerowe sugerują, że BPH może mechanicznie utrudniać wzrost PCa poprzez wytwarzanie coraz intensywniejszych naprężeń mechanicznych w prostacie wraz z upływem czasu, które, jak wiadomo, spowalniają dynamikę guza60.
Wpływ BPH na układ moczowy
Przerost prostaty prowadzi do uciskania cewki moczowej, co powoduje trudności w oddawaniu moczu z pęcherza61. Gdy powiększona, prostata może blokować przepływ moczu z pęcherza na zewnątrz ciała62.
Zwiększone ciśnienie związane z mikcją i rozszerzeniem pęcherza może prowadzić do przerostu wypieracza pęcherza, beleczkowania, tworzenia się komórek i uchyłków. Niepełne opróżnianie pęcherza powoduje zastój i predysponuje do tworzenia się kamieni i infekcji. Przedłużająca się niedrożność dróg moczowych, nawet jeśli niepełna, może powodować wodonercze i upośledzać czynność nerek63.
Jedną z najpoważniejszych konsekwencji jest obecność torbieli wypełnionych płynem, które sprawiają, że prostata jest podatna na infekcje bakteryjne wstępujące z cewki moczowej, ponieważ nagromadzony płyn prostaty jest doskonałym podłożem dla wzrostu bakterii64.
Nowe podejścia terapeutyczne w leczeniu BPH
Wielkim osiągnięciem ostatnich lat była możliwość prowadzenia fundamentalnych badań naukowych nad głównymi mechanizmami patogenezy BPH i opracowania na podstawie wyników tych badań skutecznych leków – inhibitorów 5-reduktazy i blokerów α1-adrenergicznych, które umożliwiły zmianę podejścia do leczenia BPH, znacznie poprawiając możliwości zachowawczej terapii tej choroby65.
Leki celowane molekularnie
Inhibitory 5-α-reduktazy (finasteryd, dutasteryd) zmniejszają działanie testosteronu, powodując zmniejszenie gruczołu krokowego w przypadkach BPH i raka prostaty. Te leki hamują konwersję testosteronu do DHT, hamując wzrost prostaty66.
Inhibitory 5-alfa-reduktazy nie zapewniają natychmiastowej ulgi w objawach, a do osiągnięcia korzyści klinicznych wymagane jest około sześciu miesięcy terapii. W przeciwieństwie do alfa-blokerów, inhibitory 5-alfa-reduktazy wykazały wpływ na kliniczny przebieg BPH, zmniejszając ryzyko ostrego zatrzymania moczu i interwencji chirurgicznej cztery lata po rozpoczęciu terapii67.
Alpha-blokery (np. silodosin) działają poprzez konkurencyjne hamowanie wiązania noradrenaliny z receptorami adrenergicznymi alfa-1A. To hamowanie zapobiega skurczowi mięśni gładkich w prostacie i szyi pęcherza, prowadząc do ich rozluźnienia68.
Tamsulozyna pomaga zmniejszyć objawy powiększonego gruczołu krokowego poprzez rozluźnienie mięśni wokół pęcherza i gruczołu krokowego, dzięki czemu oddawanie moczu jest łatwiejsze69.
Nowe klasy leków i cele terapeutyczne
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 są lekami pierwszego rzutu w leczeniu BPH. Mechanizm działania tych leków jest związany z wpływem na układ kontrolujący wewnątrzkomórkowe stężenie cyklicznego monofosforanu guanozyny. Cialis jest najlepszym lekiem dla pacjentów z łagodnym do umiarkowanego BPH70.
Tadalafil, inhibitor fosfodiesterazy (PDE-5) (zatwierdzony przez FDA do leczenia zaburzeń erekcji od 2003 r.) został zatwierdzony przez FDA do leczenia BPH w 2011 r.71.
Opracowano nową klasę leków, agonistów adrenoreceptorów beta-3, do leczenia OAB (pęcherza nadreaktywnego)72.
Fexapotide Triflutate jest białkiem do wstrzykiwań stosowanym w łagodnym przeroście prostaty (powiększenie prostaty, „BPH”) i w niskozróżnicowanym miejscowym raku prostaty. FT działa poprzez mechanizm indukcji apoptozy (programowanej śmierci komórki), który selektywnie usuwa komórki w powiększonym gruczole prostaty w BPH, co jest również przydatne w usuwaniu niskozróżnicowanych miejscowych wczesnych stadiów raka prostaty73.
FT ma niezwykłą selektywność w stosunku do przerostu komórek gruczołu krokowego w BPH i w niskozróżnicowanym miejscowym raku prostaty74.
Kombinowana terapia i nowe strategie leczenia
Biorąc pod uwagę jej wyższą skuteczność i korzyści w zapobieganiu progresji choroby, terapia skojarzona (alfa-bloker, doksazosyna i inhibitor 5-alfa-reduktazy, finasteryd) powinna być rozważana u mężczyzn z powiększoną prostatą i umiarkowanymi do ciężkich objawami dolnych dróg moczowych75.
Wytyczne AUA wymieniają również kombinacje AB/5-ARI jako odpowiednie i skuteczne opcje leczenia dla mężczyzn z LUTS/BPH i powiększeniem prostaty76.
Nasze wyniki mogą wyjaśnić, dlaczego niektórzy pacjenci z BPH reagują na terapie ukierunkowane na androgeny, takie jak finasteryd, podczas gdy u innych pacjentów choroba nadal postępuje – twierdzi Xin. Sugerujemy, że leczenie BPH może być bardziej skuteczne, jeśli pacjenci otrzymają terapię ukierunkowaną na androgeny wraz z lekami ukierunkowanymi na zapalenie77.
Badanie sugeruje, że finasteryd zapobiega objawom związanym z BPH poprzez regulację angiogenezy, reaktywnych form tlenu, odpowiedzi na stres siateczki śródplazmatycznej i zapalenia, co stanowi kolejny mechanizm wyjaśniający działanie 5-reduktazy przeciwko BPH78.
Badanie to wskazuje na potencjalną rolę zapalenia, ROS i odpowiedzi na stres ER w ochronnym działaniu finasterydu w BPH indukowanym przez propionian testosteronu79.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.