Herpes noworodkowy
Patofizjologia i mechanizm
Herpes noworodkowy to rzadka, ale ciężka infekcja wirusowa wywoływana przez HSV-1 i HSV-2, z dominacją HSV-2 (70-85% przypadków). Zakażenie może nastąpić wewnątrzmacicznie (5%), okołoporodowo (85%) lub poporodowo (10%). Ryzyko transmisji zależy od rodzaju zakażenia matki (pierwotne zakażenie w III trymestrze wiąże się z 33% ryzykiem transmisji, nawrotowe tylko 3%), statusu immunologicznego matki, czasu pęknięcia błon płodowych oraz procedur położniczych. Patogeneza obejmuje wniknięcie wirusa przez błony śluzowe lub uszkodzoną skórę, replikację w komórkach nabłonkowych, wiremię i zakażenie narządów docelowych, w tym OUN, gdzie wirus może rozprzestrzeniać się drogą krwionośną lub transportem aksonalnym. Charakterystyczne zmiany histopatologiczne to martwica krwotoczna, ciałka wtrętowe i nacieki limfocytarne. Dysregulacja odpowiedzi zapalnej u noworodków przyczynia się do patogenezy, a mutacje w szlaku TLR3 mogą predysponować do ciężkich postaci choroby.
- Patogeneza herpesu noworodkowego
- Mechanizm zakażenia i rozwój choroby
- Wnikanie wirusa do organizmu
- Replikacja i rozprzestrzenianie się wirusa
- Odpowiedź immunologiczna gospodarza
- Rola czynników molekularnych
- Postaci kliniczne herpesu noworodkowego
- Zakażenie ograniczone do skóry, oczu i jamy ustnej (SEM)
- Zakażenie ośrodkowego układu nerwowego
- Zakażenie rozsiane
- Podwyższony poziom ferrytyny jako marker zakażenia
- Podsumowanie mechanizmów patogenetycznych
Patogeneza herpesu noworodkowego
Herpes noworodkowy (neonatal herpes) to rzadka, ale potencjalnie zagrażająca życiu infekcja wirusowa wywoływana przez wirus opryszczki pospolitej (Herpes Simplex Virus – HSV), która dotyka noworodki w pierwszych tygodniach życia. Choroba występuje z częstością około 1 na 3000 do 20000 żywych urodzeń, zależnie od regionu geograficznego.123 Ze względu na niedojrzały układ odpornościowy noworodków, zakażenie HSV może prowadzić do poważnych powikłań, a nawet zgonu dziecka.4
Czynnik etiologiczny
Herpes noworodkowy wywoływany jest przez dwa typy wirusa opryszczki pospolitej:
HSV należy do rodziny Herpesviridae i jest wirusem DNA o złożonej strukturze. Posiada dwuniciowy liniowy genom DNA składający się z około 150 000 par zasad kodujących ponad 80 polipeptydów, kapsyd składający się ze 162 kapsomerów ułożonych w symetrię ikozaedryczną, otoczony ściśle przylegającym błoniastym tegumentem, oraz osłonkę składającą się z 11 glikoprotein (gB, gC, gD, gE, gG, gH, gI, gJ, gK, gL i gM), lipidów i poliamin.9 Ta złożona struktura wirusa ma kluczowe znaczenie dla jego patogenności i zdolności do infekowania komórek gospodarza.
Drogi zakażenia
Istnieją trzy główne drogi zakażenia HSV u noworodków:1011
- Zakażenie wewnątrzmaciczne (in utero) – stanowi około 5% przypadków. Wirus może przenikać przez łożysko lub przez pęknięte bądź pozornie nienaruszone błony płodowe.1213
- Zakażenie okołoporodowe (intrapartum) – najczęstsza droga zakażenia, stanowiąca około 85% przypadków. Dochodzi do niego podczas porodu, gdy noworodek ma kontakt z zakażonymi wydzielinami z dróg rodnych matki.1415
- Zakażenie poporodowe (postpartum) – stanowi około 10% przypadków. Może nastąpić w wyniku kontaktu noworodka z osobami zakażonymi HSV, np. poprzez pocałunki lub kontakt z aktywną zmianą opryszczkową.16
Czynniki ryzyka zakażenia
Ryzyko transmisji wirusa HSV z matki na dziecko zależy od kilku kluczowych czynników:1718
- Rodzaj zakażenia u matki – pierwotne zakażenie HSV u matki w trzecim trymestrze ciąży wiąże się z 33% ryzykiem przeniesienia wirusa na dziecko, podczas gdy nawrotowe zakażenie niesie ze sobą tylko około 3% ryzyko.1920
- Status immunologiczny matki – brak przeciwciał przeciwko HSV u matki znacząco zwiększa ryzyko transmisji. Matki z pierwotnym zakażeniem HSV nie zdążyły wytworzyć przeciwciał ochronnych, które mogłyby przejść przez łożysko i chronić płód.21
- Czas pęknięcia błon płodowych – przedłużony czas od pęknięcia błon płodowych do porodu zwiększa ryzyko zakażenia noworodka.22
- Procedury położnicze – stosowanie elektrod do monitorowania płodu podczas porodu może zwiększać ryzyko zakażenia poprzez dostarczenie miejsca inokulacji wirusa.2324
- Bezobjawowe siewstwo wirusa – co istotne, około 70% noworodków, które rozwijają opryszczkę noworodkową, rodzi się z matek, które są całkowicie bezobjawowe pod kątem zakażenia HSV w czasie porodu i nie mają w wywiadzie ani genitalnej opryszczki, ani partnera zgłaszającego wysypkę pęcherzykową.25
Mechanizm zakażenia i rozwój choroby
Proces patogenetyczny opryszczki noworodkowej jest złożony i obejmuje kilka etapów, od momentu wniknięcia wirusa do organizmu, aż po rozwój objawów klinicznych.26
Wnikanie wirusa do organizmu
HSV wnika do organizmu poprzez inokulację błon śluzowych jamy ustnej, nosa, spojówek lub dróg rodnych, a także przez przerwanie ciągłości skóry.27 Po wniknięciu wirus infekuje komórki nabłonkowe, gdzie rozpoczyna się pierwsza faza replikacji.28
Białka receptorowe HVEM (herpes virus entry mediator) i nektyna-1 pośredniczą w wejściu HSV do podatnych komórek.29 Po przyłączeniu do receptorów na powierzchni komórek, wirus jest pobierany do wnętrza komórki i transportowany do jądra, gdzie następuje replikacja.30
Replikacja i rozprzestrzenianie się wirusa
Po początkowej replikacji lokalnej i wychwyceniu wirusa przez podatne leukocyty, następuje wiremia związana z komórkami, z wtórnym zakażeniem i replikacją w obrębie narządów docelowych, takich jak wątroba, nadnercza, skóra, błony śluzowe, spojówki i mózg.31
W zakażeniach rozsianych wirus rozprzestrzenia się do OUN głównie drogą krwionośną. Natomiast w przypadkach zlokalizowanych zakażeń OUN, wirus dociera do układu nerwowego głównie poprzez transport aksonalny wsteczny z miejsc obwodowych.32
Wewnątrz komórki gospodarza wirus replikuje się do dużej liczby kopii i zabija komórkę gospodarza. Charakterystycznymi cechami histopatologicznymi tkanek zakażonych HSV są martwica krwotoczna, wewnątrzjądrowe kwasochłonne ciałka wtrętowe, tworzenie komórek olbrzymich i nacieki limfocytarne.33
Odpowiedź immunologiczna gospodarza
U noworodków obserwuje się zaburzenia w produkcji mediatorów zapalnych w mózgu w porównaniu do dorosłych, co sugeruje, że dysregulacja odpowiedzi zapalnej przyczynia się do patogenezy HSV w OUN noworodka.34
Znaczące różnice w produkcji kilku mediatorów zapalnych zostały zmierzone w mózgach noworodków myszy typu dzikiego w porównaniu z dorosłymi myszami lub myszami z pojedynczym receptorem wyłączonym, co potwierdza koncepcję, że zaburzona odpowiedź zapalna przyczynia się do patogenezy HSV w OUN noworodka.35
Badania wskazują, że nawet niewielka ekspozycja na HSV we wczesnym okresie życia niemowlęcia może prowadzić do długoterminowych zaburzeń poznawczych.36 Nawet bezobjawowe zakażenia HSV u noworodków mogą przyczyniać się do długoterminowych uszkodzeń neurologicznych.37
Rola czynników molekularnych
Badania proteomiczne wykazały odrębne profile białkowe u noworodków z rozsianą chorobą HSV, z różnicami w 20 białkach w porównaniu do grupy kontrolnej. Białka te są związane z odpowiedzią immunologiczną wrodzoną i adaptacyjną oraz aktywacją cytokin.38
Wczesne etapy rozsianej choroby HSV charakteryzują się wyraźną produkcją cytokin, o czym świadczą znacznie podwyższone poziomy kilku cytokin zapalnych i szlaków zaanotowanych związanych z aktywacją cytokin.39
Zidentyfikowano również rzadkie warianty missense w czynniku regulacyjnym interferonu 7 (IRF7) i homologu UNC-93 B1 (UNC93B1), które mogą tłumić aktywność transkrypcyjną IRF3 zależną od TLR3 i odpowiedź interferonu typu I in vitro. Wyniki te sugerują, że mutacje szlaku TLR3 mogą predysponować noworodki do nawracających, ciężkich chorób HSV.40
Postaci kliniczne herpesu noworodkowego
Zakażenie HSV u noworodków może manifestować się w trzech głównych postaciach klinicznych, które nie są całkowicie wykluczające się wzajemnie:414243
Zakażenie ograniczone do skóry, oczu i jamy ustnej (SEM)
Ta forma stanowi około 45-60% przypadków herpesu noworodkowego. Charakteryzuje się występowaniem zmian pęcherzykowych na skórze, zapaleniem spojówek, owrzodzeniami błony śluzowej jamy ustnej, bez zajęcia narządów wewnętrznych lub ośrodkowego układu nerwowego.4445
Chociaż zgon jest rzadkością u noworodków z chorobą lokalną ograniczoną do skóry, oczu lub jamy ustnej, to bez leczenia wiele z tych noworodków postępuje do choroby rozsianej lub choroby OUN, która może być nierozpoznana.46
Zakażenie ośrodkowego układu nerwowego
Stanowi około 30-35% przypadków i może występować z zajęciem skóry, oczu i jamy ustnej lub bez niego. Charakteryzuje się zapaleniem mózgu z objawami neurologicznymi, pleocytozą płynu mózgowo-rdzeniowego i podwyższonym stężeniem białka.4748
Zakażenie OUN może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych, takich jak opóźnienia rozwojowe, deficyty poznawcze, porażenie mózgowe i padaczka.4950
Zakażenie rozsiane
Ta najcięższa postać stanowi około 20-25% przypadków i charakteryzuje się zajęciem wielu narządów, w tym wątroby, płuc, nadnerczy, serca, z lub bez zajęcia OUN. Manifestuje się jako sepsa noworodkowa z zapaleniem wątroby, zapaleniem płuc, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.5152
Wskaźnik śmiertelności nieleczonej rozsianej choroby opryszczkowej wynosi 85%; wśród noworodków z nieleczonym zapaleniem mózgu wynosi około 50%. Bez leczenia co najmniej 65% osób, które przeżyły rozsianą chorobę lub zapalenie mózgu, ma ciężkie następstwa neurologiczne.53
Podwyższony poziom ferrytyny jako marker zakażenia
Hiperferrytynemia może występować w określonych zaburzeniach zapalnych, takich jak limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH), która może być wywołana przez zakażenie HSV. Zakażenie rozsiane lub ciężka dysfunkcja narządów również mogą być związane z hiperferrytynemią.54
Przypadki kliniczne podkreślają znaczenie utrzymywania wysokiego klinicznego wskaźnika podejrzenia zakażenia HSV u każdego gorączkującego noworodka, nawet przy braku wywiadu matczynego i negatywnej serologii, szczególnie jeśli towarzyszy mu hiperferrytynemia.55
Podwyższony poziom ferrytyny ma wiele przyczyn, w tym noworodkową HLH. Chociaż konkretny mechanizm pozostaje nieznany, rozsiane zakażenie HSV zostało zidentyfikowane jako czynnik wyzwalający noworodkową HLH.56
Podsumowanie mechanizmów patogenetycznych
Patogeneza herpesu noworodkowego jest złożonym procesem, który zależy od wielu czynników, zarówno ze strony wirusa, jak i gospodarza. Kluczowe elementy tego procesu to:57
- Ładunek wirusa w momencie ekspozycji i konkretny szczep HSV
- Przeciwciała matczyne, które mogą chronić przed ciężką chorobą rozsianą
- Odpowiedź gospodarza ze strony układu odpornościowego noworodka, który wykazuje nieskuteczne odpowiedzi wrodzone i adaptacyjne
- Droga zakażenia (wewnątrzmaciczna, okołoporodowa, poporodowa)
- Rodzaj zakażenia u matki (pierwotne vs nawrotowe)
- Czas trwania ekspozycji na wirusa
- Predyspozycje genetyczne wpływające na odpowiedź immunologiczną
Zrozumienie tych mechanizmów ma kluczowe znaczenie dla właściwego rozpoznania, leczenia i zapobiegania opryszczce noworodkowej, która pozostaje poważnym problemem klinicznym ze względu na wysoką śmiertelność i długotrwałe następstwa u osób, które przeżyły.5859
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.