kanał potasowy hERG
Kanał potasowy hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene) to kanał jonowy kodowany przez gen KCNH2, który odgrywa kluczową rolę w repolaryzacji komórek mięśnia sercowego. Jest on głównym komponentem prądu potasowego IKr, odpowiedzialnego za fazę 3 potencjału czynnościowego kardiomiocytów.
Mutacje w genie KCNH2 są związane z zespołem wydłużonego QT typu 2 (LQTS2), dziedziczną arytmią serca, która może prowadzić do omdleń, zaburzeń rytmu serca i nagłej śmierci sercowej. Blokada kanału hERG jest również częstym mechanizmem kardiotoksyczności wielu leków, co stanowi poważne wyzwanie w farmakologii klinicznej.
Leki oddziałujące na kanał hERG mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG i zwiększać ryzyko wystąpienia torsade de pointes – niebezpiecznej arytmii komorowej. Z tego powodu ocena potencjalnego wpływu nowych związków na kanał hERG stanowi obowiązkowy element badań bezpieczeństwa farmakologicznego w procesie rozwoju leków.
Powiązane wpisy
- Leksykon substancji czynnych
Haloperydol – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne dotyczące haloperydolu wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym w zalecanych dawkach terapeutycznych. Badania toksyczności wielokrotnego podania oraz genotoksyczności nie wykazały istotnego ryzyka dla człowieka. W badaniach na gryzoniach zaobserwowano wpływ na funkcje rozrodcze, w tym obniżenie płodności, ograniczoną teratogenność oraz działanie embriotoksyczne. W kontekście działania karcinogennego odnotowano zależny od dawki wzrost częstości gruczolaków przysadki mózgowej i nowotworów gruczołów sutkowych u samic myszy, co może być związane z hiperprolaktynemią indukowaną blokadą receptorów dopaminowych D2. Znaczenie tych obserwacji dla ryzyka u ludzi pozostaje niejasne i wymaga dalszych badań.
działanie embriotoksyczne, działanie karcinogenne, gruczolak przysadki mózgowej, haloperydol, hiperprolaktynemia, kanał potasowy hERG, komorowe zaburzenie rytmu serca, nowotwór gruczołu sutkowego, odstęp QTc, potencjał genotoksyczny, receptor dopaminowy D2, stężenie w osoczu, teratogenność, toksyczność embrionalna, toksyczność wielokrotnego podania, układ sercowo-naczyniowy, wpływ na rozrodczość, wydłużenie odstępu QT, zaburzenie rytmu serca - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Haloperidol UNIA 2 mg/ml
Przedkliniczne badania haloperydolu, obejmujące modele zwierzęce i badania in vitro, nie wykazały istotnego ryzyka toksyczności ani genotoksyczności przy wielokrotnym podawaniu. Jednakże obserwowano obniżenie płodności, ograniczone działanie teratogenne i embriotoksyczne u gryzoni, co wskazuje na potencjalne ryzyko stosowania leku w ciąży. W badaniach dotyczących kancerogenności zaobserwowano zależny od dawki wzrost gruczolaków przysadki i nowotworów gruczołów sutkowych u samic myszy, prawdopodobnie związany z długotrwałym blokowaniem receptorów dopaminowych D2 i hiperprolaktynemią, choć znaczenie tych wyników dla ludzi pozostaje niejasne.
badanie in vitro, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, efekt embriotoksyczny, gruczolak przysadki mózgowej, haloperydol, hiperprolaktynemia, kanał potasowy hERG, komorowe zaburzenia rytmu, nowotwór gruczołu sutkowego, obniżenie płodności, odstęp QTc, potencjał genotoksyczny, receptor dopaminowy D2, ryzyko kardiologiczne, stężenie terapeutyczne, zaburzenia rytmu serca - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Rosufy 40 mg
Rozuwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Rosufa, została poddana szerokim badaniom przedklinicznym obejmującym aspekty farmakologiczne i toksykologiczne. Badania te nie wykazały istotnego ryzyka genotoksycznego ani rakotwórczego u ludzi. Niemniej jednak, nie przeprowadzono szczegółowych analiz wpływu na kanał potasowy hERG, co pozostawia lukę w ocenie potencjalnego ryzyka arytmii. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu zaobserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów oraz zmiany w pęcherzyku żółciowym u psów, które nie występowały u małp, wskazując na zróżnicowaną wrażliwość gatunkową. Te efekty pojawiały się przy ekspozycji zbliżonej do klinicznej, jednak nie były potwierdzone w badaniach klinicznych u ludzi.
badania farmakologiczne, badania przedkliniczne, dawka toksyczna, działanie rakotwórcze, efekt toksyczny, ekspozycja ustrojowa, genotoksyczność, kanał potasowy hERG, pęcherzyk żółciowy, rozuwastatyna, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność wielokrotnego podania, uszkodzenie jąder, zaburzenia rytmu serca, zmiany histopatologiczne wątroby - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Suvardio 10 mg
Rozuwastatyna, substancja czynna leku Suvardio, została poddana szerokim badaniom przedklinicznym oceniającym jej bezpieczeństwo. Wyniki konwencjonalnych testów farmakologicznych, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały istotnego ryzyka dla populacji ludzkiej. Należy jednak zaznaczyć brak szczegółowych badań dotyczących wpływu rozuwastatyny na kanał potasowy hERG, co jest istotne w kontekście ryzyka wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu u zwierząt, przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznej u ludzi, zaobserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie (myszy, szczury), wpływ na pęcherzyk żółciowy (psy) oraz toksyczne działanie na jądra (małpy, psy) przy wyższych dawkach.
badanie przedkliniczne, działanie rakotwórcze, genotoksyczność, hiperlipidemia, inhibitor reduktazy HMG-CoA, kanał potasowy hERG, pęcherzyk żółciowy, prewencja zdarzeń sercowo-naczyniowych, rozuwastatyna, statyna, toksyczność jąder, toksyczność po wielokrotnym podaniu, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność rozuwastatyny, wydłużenie odstępu QT, zaburzenie rytmu serca, zmiana histopatologiczna wątroby - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Dasatinib Viatris 50 mg
Dazatynib wykazuje toksyczność przede wszystkim w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym, co potwierdzają badania przedkliniczne na szczurach, małpach, myszach i królikach. W układzie pokarmowym jelito było głównym organem docelowym, a zmiany miały charakter odwracalny po zakończeniu terapii. W hematologicznym aspekcie obserwowano zmiany parametrów czerwonokrwinkowych i szpiku kostnego, również odwracalne, z większym nasileniem u szczurów. Toksyczność limfatyczna objawiała się zmniejszeniem liczby limfocytów i masy narządów limfatycznych, co również ustępowało po leczeniu. U małp stwierdzono mineralizację śródmiąższową nerek bez poważnych efektów nefrotoksycznych. Dazatynib wpływa na układ krzepnięcia poprzez hamowanie agregacji płytek i wydłużenie czasu krwawienia, jednak bez wywoływania spontanicznych krwotoków. Badania elektrofizjologiczne wykazały brak wpływu na odstęp QT in vivo, pomimo działania na kanał potasowy hERG in vitro.
agregacja płytek krwi, brodawczak, czas krwawienia, dazatynib, efekt klastogenny, elektrokardiogram, fototoksyczność, grasica, gruczolak prostaty, immunosupresja, kanał potasowy hERG, mineralizacja śródmiąższowa nerek, odstęp QT, organogeneza, płodność, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, rak płaskonabłonkowy, repolaryzacja komór serca, rozwój embrionalno-płodowy, śledziona, szpik kostny, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność limfatyczna, toksyczność pierwotna, toksyczność układu pokarmowego, układ krwiotwórczy, układ moczowy, węzeł chłonny, włókna Purkinjego