Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zopiklon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania zopiklonu

Zopiklon jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu bezsenności, której profil bezpieczeństwa został dokładnie przebadany w warunkach przedklinicznych. Dane z badań przedklinicznych dostarczają istotnych informacji dotyczących toksyczności ostrej i przewlekłej, działania mutagennego, karcynogennego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały, że zopiklon charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanych zwierząt) po podaniu doustnym wynosi około 3 g/kg masy ciała u myszy i 800 mg/kg masy ciała u szczurów. W przypadku podania dużych dawek u większości zwierząt obserwowano objawy takie jak ataksja, męczliwość, duszność i porażenia. U królików rozwijała się martwica komórek wątroby, stłuszczenie wątroby oraz nadżerki ściany żołądka.^{2 3}

W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej stwierdzono, że duże dawki zopiklonu powodowały zahamowanie wzrostu i zmniejszenie masy ciała u szczurów. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki prowadzonych na szczurach i psach, zopiklon wykazywał działanie toksyczne na wątrobę. Efekt ten był przemijający i widoczny głównie po zastosowaniu dużych dawek. W niektórych badaniach na psach obserwowano także niedokrwistość.^{4 5 6 7}

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg badań mających na celu ocenę potencjału mutagennego zopiklonu. Zarówno w badaniach in vitro, jak i w badaniach in vivo nie wykazano mutagennego działania zopiklonu. Świadczy to o niskim ryzyku powodowania mutacji genetycznych przez tę substancję.^{8 9 10}

Potencjał karcynogenny

Badania rakotwórczości przeprowadzono na myszach i szczurach. Wyniki tych badań wykazały pewne zmiany w częstości występowania nowotworów u zwierząt doświadczalnych, które jednak wymagają interpretacji w kontekście specyficznych mechanizmów fizjologicznych.¹¹

U myszy stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów płuc, którą oceniono jako mieszczącą się jeszcze w granicach biologicznej normy dla tego gatunku.¹²

U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania podskórnego włókniakomięsaka u osobników otrzymujących największe dawki. Zjawisko to było prawdopodobnie następstwem ukąszeń w wyniku zwiększonej agresywności i skłonności do bójek wśród tych zwierząt, a nie bezpośrednim efektem działania zopiklonu.¹³

U samic szczurów obserwowano zwiększone ryzyko występowania nowotworów gruczołów sutkowych, które wiązało się ze zwiększeniem stężenia 17-beta-estradiolu w surowicy. Należy podkreślić, że zjawisko to obserwowano wyłącznie przy stężeniach zopiklonu w osoczu wielokrotnie przekraczających maksymalne stężenia osiągane po dawkach terapeutycznych u ludzi.^{14 15 16 17}

Ponadto, u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów tarczycy, której towarzyszyły podwyższone stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy. Warto zaznaczyć, że u ludzi zopiklon nie wykazuje wpływu na hormony tarczycy.^{18 19 20 21}

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzono badania mające na celu ocenę wpływu zopiklonu na płodność oraz rozwój embrionalny i płodowy. W dwóch badaniach na szczurach obserwowano zmniejszenie płodności. Warto jednak podkreślić, że zopiklon nie wykazywał niepożądanego działania na płodność królików.^{22 23 24 25}

W długotrwałych badaniach klinicznych, w których stosowano zopiklon w dawce 7,5 mg przez 84 dni, substancja nie wykazywała wpływu na objętość ejakulatu, liczbę, ruchliwość ani morfologię komórek spermy u ludzi.^{26 27 28}

Badania nad teratogennością zopiklonu nie wykazały działania teratogennego tej substancji. Opóźnienie rozwoju płodu i działanie fetotoksyczne u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi.^{29 30}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania zopiklonu wskazują na stosunkowo niską toksyczność tej substancji. Efekty toksyczne obserwowano głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Zopiklon nie wykazuje działania mutagennego, a obserwowane w badaniach zmiany nowotworowe można wytłumaczyć specyficznymi mechanizmami hormonalnymi (w przypadku nowotworów gruczołów sutkowych) oraz zmianami w stężeniu TSH (w przypadku guzów tarczycy), które nie występują u ludzi. Substancja nie wykazywała działania teratogennego, a jej potencjalny wpływ na płodność stwierdzony w badaniach na szczurach nie został potwierdzony w obserwacjach klinicznych u ludzi.^{31 32}

^{33 34}