Właściwości farmakokinetyczne
Zopiklon

Właściwości farmakokinetyczne zopiklonu

Zopiklon jest substancją aktywną o działaniu nasennym, należącą do grupy pochodnych cyklopirolonu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, jak również specyficzne aspekty farmakokinetyki w wybranych grupach pacjentów.^{1 2}

Wchłanianie

Zopiklon charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,5-2 godzinach od przyjęcia i wynosi około 30 ng/ml po podaniu dawki 3,75 mg oraz około 60 ng/ml po podaniu dawki 7,5 mg.^{3 4}

Proces wchłaniania zopiklonu przebiega podobnie zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. Co istotne, ani spożycie pokarmu, ani wielokrotne podawanie leku nie wpływa na parametry wchłaniania substancji.^{5 6}

Warto zaznaczyć, że próg działania nasennego zopiklon osiąga już po 30 minutach od przyjęcia.⁷

Dystrybucja

Po wchłonięciu zopiklon ulega szybkiej dystrybucji z kompartmentu naczyniowego. Charakteryzuje się dużym powinowactwem do lipidów, co wpływa na jego dystrybucję w organizmie.^{8 9}

Wiązanie zopiklonu z białkami osocza jest stosunkowo nieznaczne i wynosi około 45%. Istotne jest, że wiązanie to nie ulega wysyceniu, co minimalizuje ryzyko interakcji związanych z wypieraniem leku z połączeń białkowych.^{10 11}

Objętość dystrybucji zopiklonu u dorosłych wynosi od 91,8 do 104,6 l, według niektórych źródeł od 1,2 do 1,6 l/kg masy ciała, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową.^{12 13}

Przenikanie do mleka matki

W trakcie laktacji zopiklon przenika do mleka kobiecego, a kinetyka substancji w osoczu i mleku jest podobna. Poniżej 1% dawki przyjętej przez matkę przenika do mleka. Oszacowana ekspozycja u karmionego piersią dziecka wynosi maksymalnie 1% dawki dobowej stosowanej przez matkę.^{14 15 16}

Metabolizm

Zopiklon jest metabolizowany głównie w wątrobie trzema głównymi szlakami metabolicznymi. Zmienność osobnicza w procesach metabolicznych jest minimalna.^{17 18}

Głównymi metabolitami zopiklonu są:

• N-tlenek zopiklonu (N-oksymetabolit) – wykazuje aktywność farmakologiczną u zwierząt
• N-demetylozopiklon (N-demetylopochodna) – farmakologicznie nieaktywny u zwierząt

^{19 20}

W badaniach in vitro wykazano, że izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 jest głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie zopiklonu do obu wyżej wymienionych metabolitów, a izoenzym CYP2C8 uczestniczy również w powstawaniu N-demetylozopiklonu.²¹

Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitów wynosi odpowiednio około 4,5 godziny dla N-tlenku i 7,4 godziny dla N-demetylozopiklonu.^{22 23}

Co istotne, po wielokrotnym podaniu zopiklonu nie obserwowano istotnej kumulacji leku ani jego metabolitów, nawet przy stosowaniu wyższych dawek (15 mg) przez dłuższy czas (14 dni).^{24 25}

Warto podkreślić, że u zwierząt zopiklon, nawet podawany w dużych dawkach, nie indukuje enzymów mikrosomalnych, co jest istotne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.^{26 27}

Eliminacja

Okres półtrwania zopiklonu w fazie eliminacji z osocza wynosi około 5 godzin przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych.^{28 29}

Mały klirens nerkowy zopiklonu (średnio 8,4 ml/min) w porównaniu do klirensu osoczowego (232 ml/min) wskazuje, że substancja jest eliminowana głównie na drodze metabolizmu wątrobowego.^{30 31}

Zopiklon jest wydalany głównie z moczem (około 80%) i w mniejszym stopniu z kałem (około 16%). W moczu zopiklon występuje przeważnie w postaci niesprzężonych metabolitów (pochodnych N-oksy- i N-demetylowych), natomiast tylko około 5% zopiklonu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.^{32 33 34}

Zopiklon przenika również do śliny, co tłumaczy pojawianie się gorzkiego smaku w ustach po przyjęciu leku.^{35 36}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W różnych badaniach z udziałem pacjentów w podeszłym wieku nie obserwowano kumulacji zopiklonu w osoczu po wielokrotnym podaniu, pomimo niewielkiego zmniejszenia czynności nerek i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji do około 7 godzin.^{37 38}

U pacjentów powyżej 80. roku życia okres półtrwania zopiklonu może wynosić około 7 godzin.³⁹

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, po długotrwałym stosowaniu zopiklonu, nie obserwowano kumulacji substancji ani jej metabolitów.^{40 41}

Zopiklon przenika przez błonę dializacyjną, co ma znaczenie u pacjentów poddawanych hemodializie. Jednak ze względu na znaczną objętość dystrybucji zopiklonu, hemodializa jest nieskuteczna w przypadku przedawkowania.^{42 43}

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby zwolnienie procesu demetylacji powoduje spowolnienie klirensu osoczowego zopiklonu o około 40%. W związku z tym u pacjentów z niewydolnością wątroby należy odpowiednio dostosować dawkowanie.^{44 45 46}

^{47 48 49}