Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zolpidem

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania zolpidemu

Przedkliniczne dane dotyczące zolpidemu pochodzą z szerokich badań obejmujących konwencjonalne oceny bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój. Na podstawie dostępnych danych nieklinicznych nie stwierdzono szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu zolpidemu w dawkach terapeutycznych.^{1 2}

Ogólna ocena toksyczności przedklinicznej

Istotną obserwacją z badań przedklinicznych jest fakt, że efekty toksyczne zolpidemu obserwowano jedynie w przypadkach stosowania dawek znacznie przekraczających maksymalne poziomy ekspozycji u ludzi, co wskazuje na ich niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.^{3 4 5 6 7}

Zolpidem charakteryzuje się ogólnie niską toksycznością. W badaniach na zwierzętach (szczury i małpy) większość obserwowanych działań była związana z nasilonym działaniem nasennym, zwłaszcza przy zastosowaniu wysokich dawek.⁸

Badania toksykologiczne u różnych gatunków

Bezpieczeństwo stosowania zolpidemu było oceniane w kilku grupach toksykologii eksperymentalnej, obejmujących toksykologię ogólną, reprodukcję, mutagenezę i kancerogenezę. W badaniach wykorzystano cztery gatunki zwierząt: szczura, mysz, królika i małpę.⁹

Potencjalną toksyczność zolpidemu badano przy wielokrotnym podawaniu doustnym u szczura i małpy, w różnych schematach leczenia (od 4 do 52 tygodni). Tolerancja kliniczna i parametry laboratoryjne u tych gatunków były dostatecznie zadowalające dla wszystkich badanych dawek.¹⁰

U szczurów zaobserwowano indukcję enzymów wątrobowych przy dawce 62,5 mg/kg mc./dobę, co prawdopodobnie stanowiło proces adaptacyjny. U małp nie określono narządu docelowego, a dawka 180 mg/kg mc./dobę nie wykazywała działania toksycznego.¹¹

Badania genotoksyczności i kancerogenności

Zolpidem nie wykazywał działania genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach. Nie stwierdzono genotoksyczności wyrażonej mutacjami genowymi, aberracjami chromosomowymi ani w testach naprawy DNA.^{12 13}

Szczegółowe badania wykazały, że winian zolpidemu:

• Nie wykazywał działania mutagennego w badaniach in vitro na hepatocytach szczurów
• Nie wykazywał działania mutagennego w teście Ames
• Nie wykazywał działania mutagennego w teście mikrojądrowym u myszy
• Nie wykazywał działania genotoksycznego w badaniach in vitro na komórkach chłoniaka u myszy
• Nie powodował aberracji chromosomalnych w wyhodowanych limfocytach ludzkich¹⁴

Długoterminowe (2-letnie) badania kancerogenności u szczurów i myszy nie ujawniły działań rakotwórczych zolpidemu.¹⁵

W szczegółowych badaniach kancerogenności winian zolpidemu podawano szczurom i myszom przez 2 lata w dawkach 4, 18 i 80 mg/kg mc./dobę. U szczurów stosowane dawki przekraczały od 43 do 876 razy maksymalną dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi (10 mg), w przeliczeniu na mg/kg mc. U myszy dawki przekraczały od 26 do 520 razy maksymalną dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.). W tych badaniach nie wykazano działania kancerogennego zolpidemu. U szczurów, którym podawano 4, 18 i 80 mg winianu zolpidemu/kg mc./dobę przez 2 lata, częstość występowania tłuszczaków i tłuszczakomięsaków nerek była porównywalna z częstością opisywaną w badaniach dla grup kontrolnych zwierząt niepoddawanych działaniu leków.¹⁶

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu zolpidemu na rozród i rozwój nie wykazały jego teratogennego działania ani negatywnego wpływu na płodność czy rozwój płodu.¹⁷

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję stosowano dawki wywołujące większe działanie nasenne i większą ekspozycję ogólnoustrojową niż u ludzi. Stwierdzono, że zolpidem i jego metabolity przenikają przez łożysko i występują w niewielkich ilościach w tkankach płodowych.¹⁸

Szczegółowe badania u szczurów wykazały brak wpływu na płodność przy dawkach od 4 do 100 mg/kg mc. zarówno u samic, jak i u samców. Jednakże u samic otrzymujących dawki winianu zolpidemu 100 mg/kg mc. na dobę obserwowano nieregularne cykle rujowe i wydłużenie przerw pomiędzy kopulacjami.¹⁹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Na podstawie kompleksowych badań przedklinicznych można stwierdzić, że zolpidem nie wykazuje szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. Obserwowane efekty toksyczne występowały jedynie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne poziomy ekspozycji u ludzi, co wskazuje na ich ograniczone znaczenie w praktyce klinicznej.^{20 21}

Zolpidem nie wykazywał działania mutagennego, genotoksycznego ani kancerogennego w przeprowadzonych badaniach. Nie stwierdzono również negatywnego wpływu na rozrodczość, z wyjątkiem bardzo wysokich dawek, które mogą wpływać na cykl rujowy samic szczurów.^{22 23}