Właściwości farmakokinetyczne
Tafluprost

Właściwości farmakokinetyczne tafluprostu

Tafluprost jest związkiem należącym do analogów prostaglandyn, stosowanym w leczeniu jaskry i nadciśnienia ocznego. Lek ten jest dostępny w postaci kropli do oczu w stężeniu 15 mikrogramów/ml (0,0015%), zarówno w formulacji jednodawkowej (Taflotan), jak i w postaci butelki wielodawkowej (Taflotan Multi). Występuje również w połączeniu z tymololem w preparacie Taptiqom (jednodawkowy) i Taptiqom Multi (wielodawkowy).¹²³⁴

Wchłanianie tafluprostu

Po podaniu miejscowym w postaci kropli do oczu, tafluprost ulega wchłanianiu przez rogówkę, a jego aktywny metabolit – kwas tafluprostowy – pojawia się w krążeniu ogólnym. Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podawaniu do obydwu oczu po jednej kropli 0,0015% roztworu tafluprostu bez środka konserwującego raz na dobę przez 8 dni, stężenie kwasu tafluprostowego w osoczu było niskie.⁵

Profil stężenia w osoczu był podobny w dniu 1. i 8. badania. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) było osiągane już po 10 minutach od podania, a następnie szybko spadało poniżej granicy wykrywalności (10 pg/ml) przed upływem godziny od aplikacji leku.⁶

Średnie wartości Cmax (26,2 i 26,6 pg/ml) i AUC0-ost (394,3 i 431,9 pg*min/ml) były podobne w dniu 1. i 8., co wskazuje na to, że stan stacjonarny stężenia leku został osiągnięty podczas pierwszego tygodnia podawania do oka. Istotne jest, że nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic w ogólnoustrojowej dostępności biologicznej między postacią leku zawierającą i nie zawierającą środka konserwującego.⁷

W badaniach na królikach wykazano, że wchłanianie tafluprostu do cieczy wodnistej po jednorazowym zakropleniu 0,0015% roztworu tafluprostu nie zawierającego i zawierającego środek konserwujący do oka było porównywalne.⁸

Wchłanianie tafluprostu w połączeniu z tymololem

W przypadku preparatu Taptiqom (preparat złożony zawierający tafluprost i tymolol), stężenie kwasu tafluprostowego w osoczu osiągało maksimum również po 10 minutach od podania i spadało poniżej granicy wykrywalności (10 pg/ml) przed upływem 30 minut od aplikacji. Akumulacja kwasowej postaci tafluprostu była pomijalna.⁹

Wartości farmakokinetyczne dla tafluprostu w preparacie złożonym w porównaniu z monoterapią były nieznacznie mniejsze – średnie AUC0-ost (monoterapia: 4,45±2,57 pg*godz./ml; Taptiqom: 3,60±3,70 pg*godz./ml) i średnie Cmax (monoterapia: 23,9±11,8 pg/ml; Taptiqom: 18,7±11,9 pg/ml).¹⁰

Badania na królikach wykazały, że penetracja tafluprostu pochodzącego z produktu Taptiqom przez rogówkę była podobna do obserwowanej przy stosowaniu jednoskładnikowego produktu zawierającego tafluprost po jednorazowym podaniu. Dla kwasowej postaci tafluprostu, AUC4h wynosiło 7,5 ng*godz./ml po podaniu produktu Taptiqom i 7,7 ng*godz./ml po podaniu jednoskładnikowego produktu zawierającego tafluprost. Wartość Tmax kwasowej postaci tafluprostu wynosiła 60 minut zarówno dla produktu Taptiqom, jak i jednoskładnikowego produktu zawierającego tafluprost.¹¹

Dystrybucja tafluprostu

Badania dystrybucji tafluprostu przeprowadzone na małpach wykazały brak swoistej dystrybucji znakowanego radioaktywnie tafluprostu w obrębie tęczówki i ciała rzęskowego oraz naczyniówki łącznie z nabłonkiem barwnikowym siatkówki. Wyniki te wskazują na małe powinowactwo leku do melaniny, co może wpływać na jego profil bezpieczeństwa w zakresie działań niepożądanych związanych z barwieniem tęczówki.¹²

W autoradiograficznym badaniu całego ciała szczurów najwyższy poziom radioaktywności był obserwowany w rogówce, następnie w powiekach, twardówce i tęczówce. Oprócz tego radioaktywność obserwowano w narządzie łzowym, podniebieniu, przełyku i przewodzie pokarmowym, nerkach, wątrobie, pęcherzyku żółciowym i pęcherzu moczowym, co wskazuje na ogólnoustrojową dystrybucję leku po podaniu miejscowym.¹³

Badania in vitro wykazały, że wiązanie kwasu tafluprostowego do albuminy ludzkiej surowicy wynosi aż 99% przy stężeniu 500 ng/ml, co wskazuje na bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza.¹⁴

Metabolizm tafluprostu

Tafluprost podlega złożonym przemianom metabolicznym w organizmie. Głównym szlakiem przemian metabolicznych tafluprostu u człowieka, badanym in vitro, jest hydroliza do farmakologicznie czynnego metabolitu – kwasu tafluprostowego. Ten aktywny metabolit ulega dalszym przemianom na drodze glukuronidacji lub beta-oksydacji.¹⁵

Produkty beta-oksydacji, takie jak 1,2-dinor i 1,2,3,4-tetranor kwasu tafluprostowego, są nieczynne farmakologicznie i mogą ulegać dalszym przemianom poprzez glukuronidację lub hydroksylację. Ważną obserwacją jest fakt, że układ enzymów cytochromu P450 (CYP) nie bierze udziału w metabolizmie wolnego kwasu tafluprostowego.¹⁶

Na podstawie badań tkanki rogówkowej królików z wykorzystaniem oczyszczonych enzymów stwierdzono, że główną esterazą odpowiedzialną za hydrolizę estru do kwasu tafluprostowego jest esteraza karboksylowa. W hydrolizie może uczestniczyć również butylocholinoesteraza, natomiast acetylocholinoesteraza nie bierze udziału w tym procesie.¹⁷

Eliminacja tafluprostu

Badania dotyczące eliminacji tafluprostu przeprowadzono na królikach. Po podawaniu raz na dobę znakowanego radioaktywnie 3H-tafluprostu (0,005% roztwór do oczu; 5 μl/oko) przez 21 dni do obydwu oczu, odzyskano w odchodach około 87% całkowitej dawki radioaktywnej.¹⁸

Procentowy udział całkowitej dawki wydalanej przez poszczególne drogi wynosił:¹⁹

• Z moczem: około 27-38% całkowitej dawki
• Z kałem: około 44-58% całkowitej dawki

²⁰

Parametry farmakokinetyczne tafluprostu w produktach leczniczych

Poniższa tabela przedstawia porównanie parametrów farmakokinetycznych kwasu tafluprostowego w różnych formulacjach produktów leczniczych.

^21
22

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Tafluprost po miejscowym podaniu do oka charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 10 minutach, a następnie gwałtownie jest eliminowany z krążenia ogólnoustrojowego. Lek podlega intensywnej hydrolizie do aktywnego metabolitu – kwasu tafluprostowego, który następnie jest metabolizowany przez glukuronidację i beta-oksydację.²³²⁴

Istotną cechą tafluprostu jest jego słabe powinowactwo do melaniny, co może ograniczać ryzyko wystąpienia niektórych działań niepożądanych. Lek charakteryzuje się wysokim (99%) wiązaniem z białkami osocza i jest wydalany zarówno z moczem, jak i z kałem.²⁵²⁶

W przypadku preparatu złożonego Taptiqom (tafluprost z tymololem), parametry farmakokinetyczne tafluprostu są nieznacznie niższe niż przy monoterapii, jednak penetracja przez rogówkę jest porównywalna. Badania wykazały, że stosowanie tafluprostu w postaci preparatu bez konserwantów lub z konserwantem nie wpływa znacząco na jego parametry farmakokinetyczne.²⁷²⁸