Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tafluprost

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tafluprostu

Tafluprost, jako substancja aktywna biologicznie stosowana w okulistyce, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Badania te obejmowały konwencjonalne analizy farmakologiczne bezpieczeństwa, toksyczności ogólnoustrojowej po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²

Działanie miejscowe na tkanki oka

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że tafluprost, podobnie jak inne agoniści PGF2, podawany wielokrotnie miejscowo do oka u małp powodował nieodwracalne zmiany zabarwienia tęczówki oraz odwracalne poszerzenie szpary powiekowej.³⁴ Jest to efekt charakterystyczny dla tej klasy związków farmakologicznych i należy go uwzględnić w praktyce klinicznej.

Wpływ na mięśnie gładkie macicy

W testach przeprowadzonych in vitro zaobserwowano nasilenie skurczów macicy szczurów i królików przy stężeniu kwasu tafluprostu przekraczającym odpowiednio 4 do 40 razy maksymalne stężenie tafluprostu w osoczu u człowieka.⁵⁶ Warto podkreślić, że nie przeprowadzano badań wpływu tafluprostu na nasilenie skurczów macicy na preparatach ludzkiej macicy.⁷⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzono badania toksycznego wpływu na czynności rozrodcze u szczurów i królików przy podawaniu dożylnym. Wyniki tych badań dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tafluprostu w kontekście wpływu na rozrodczość.⁹¹⁰

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność ani wczesny rozwój zarodkowy przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 12000 razy przekraczającym narażenie kliniczne w oparciu o Cmax lub ponad 2200 razy przekraczającym stężenia kliniczne w oparciu o AUC.¹¹¹² Te dane wskazują na wysoki margines bezpieczeństwa w odniesieniu do potencjalnego wpływu tafluprostu na płodność.

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

W konwencjonalnych badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego zaobserwowano, że tafluprost powodował zmniejszenie masy ciała płodów i wzrost częstości utraty zarodków po zagnieżdżeniu się.¹³¹⁴

Dodatkowo, tafluprost zwiększał częstość występowania wad układu kostnego u szczurów, jak również wad rozwojowych czaszki, mózgu i kręgosłupa u królików.¹⁵¹⁶ W badaniu na królikach stężenie tafluprostu i jego metabolitów w osoczu było poniżej granicy wykrywalności, co utrudnia pełną interpretację tych wyników.¹⁷¹⁸

Rozwój płodowy i pourodzeniowy

W badaniu rozwoju płodowego i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zwiększoną śmiertelność noworodków, zmniejszenie masy ciała oraz opóźnione rozwijanie się małżowiny usznej u potomstwa. Efekty te występowały przy dawkach tafluprostu przekraczających ponad 20 razy dawkę kliniczną.¹⁹²⁰

Przenikanie do mleka i biodostępność po podaniu doustnym

W badaniach na szczurach z użyciem znakowanego radioaktywnie tafluprostu wykazano, że około 0,1% dawki podanej miejscowo do oczu przedostaje się do mleka samicy.²¹²² Ponieważ okres półtrwania czynnego metabolitu (kwasu tafluprostu) w osoczu jest bardzo krótki (u człowieka niewykrywalny po 30 minutach), większość radioaktywności pochodziła przypuszczalnie z metabolitów o nieznacznej lub zerowej aktywności farmakologicznej.²³²⁴

W oparciu o metabolizm tafluprostu oraz naturalnych prostaglandyn oczekuje się, że biodostępność tafluprostu po podaniu doustnym jest bardzo niska.²⁵²⁶ Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa, szczególnie w kontekście potencjalnego narażenia niemowląt podczas karmienia piersią przez matki stosujące tafluprost.

Badania na preparacie złożonym z tafluprostem

W przypadku produktu Taptiqom, zawierającego tafluprost w połączeniu z tymololem, przeprowadzono dodatkowe badania dotyczące bezpieczeństwa. Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań farmakokinetyki po podaniu do oka, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.²⁷²⁸ Profil bezpieczeństwa ogólnoustrojowego i okulistycznego poszczególnych składników produktu jest dobrze poznany, co dodatkowo zwiększa pewność co do bezpieczeństwa stosowania tego produktu.²⁹³⁰

W przypadku drugiego składnika produktu Taptiqom – tymololu, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, również nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.³¹³²

Charakterystyka danych o bezpieczeństwie tafluprostu

Dostępne dane przedkliniczne wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa tafluprostu przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych u dorosłych pacjentów. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne działania niepożądane takie jak zmiana zabarwienia tęczówki przy długotrwałym stosowaniu. Dane z badań na zwierzętach wskazują również na potencjalne ryzyko stosowania tafluprostu podczas ciąży, z uwagi na zaobserwowane działanie teratogenne przy wysokich dawkach oraz wpływ na rozwój pourodzeniowy. Niski stopień przenikania do mleka oraz niska biodostępność po podaniu doustnym mogą być czynnikami zmniejszającymi potencjalne ryzyko przy stosowaniu leku u kobiet karmiących piersią, jednak decyzje kliniczne powinny być podejmowane indywidualnie, z uwzględnieniem korzyści z leczenia dla matki i potencjalnego ryzyka dla dziecka.³³³⁴