Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sulbaktam

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sulbaktamu

Toksyczność ostra

Wyniki badań toksyczności ostrej wykazują, że sulbaktam charakteryzuje się niską toksycznością. W badaniach na myszach wartość LD₅₀ po podaniu doustnym (per os) wynosiła >10 g/kg masy ciała, natomiast po podaniu dożylnym około 3,6 g/kg masy ciała. U szczurów odpowiadające wartości wynosiły odpowiednio >4 g/kg i 3,4 g/kg masy ciała. Również sultamycylina (doustny prolek, który uwalnia ampicylinę i sulbaktam po hydrolizie in vivo) wykazuje niską toksyczność ostrą – LD₅₀ tosylanu sultamycyliny u gryzoni wynosi 7 g/kg po leczeniu per os.^{10 g/kg u myszy po leczeniu per os, podczas gdy wartość ta wynosiła około 3,6 g/kg po podaniu dożylnym. Odpowiadające im wartości u szczurów wynosiły odpowiednio >4 g/kg i 3,4 g/kg.”>1 10 g/kg u myszy po podaniu per os, podczas gdy wartość ta wynosiła około 3,6 g/kg po podaniu dożylnym. Odpowiednie wartości u szczurów wynosiły odpowiednio > 4 g/kg i 3,4 g/kg.”>2}

W przypadku skojarzenia sulbaktamu z cefoperazonem (Sulperazon), badania toksyczności ostrej wykazały następujące wartości LD₅₀: u samców i samic szczurów po podaniu dożylnym odpowiednio około 9300 mg/kg m.c. i 8200 mg/kg m.c., a po podaniu dootrzewnowym >6000 mg/kg m.c. U samców i samic myszy LD₅₀ po podaniu dożylnym wynosiła odpowiednio około 6900 mg/kg m.c. i 7400 mg/kg m.c., a po podaniu dootrzewnowym >6000 mg/kg m.c. U suk rasy beagle LD₅₀ po podaniu dożylnym wynosiła 2000 mg/kg m.c.^{6000 mg/kg mc. U samców i samic myszy, LD50 po podaniu dożylnym wynosi odpowiednio około 6900 mg/kg mc. i 7400 mg/kg mc., a po podaniu dootrzewnowym wynosi >6000 mg/kg mc. U suk rasy beagle, LD50 po podaniu dożylnym wynosi 2000 mg/kg mc.”>3}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Toksyczność sulbaktamu oceniano w badaniach z wielokrotnym podawaniem sultamycyliny, sulbaktamu lub kombinacji sulbaktam-ampicylina przez okres do 6 miesięcy u szczurów i psów. W tych badaniach zaobserwowano wpływ na wątrobę po podaniu sultamycyliny lub sulbaktamu. Oprócz podwyższonych enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, LDH, ALP) w wątrobie wykryto również zależne od dawki i czasu magazynowanie glikogenu, które okazało się odwracalne po odstawieniu leku. To magazynowanie glikogenu nie zostało zidentyfikowane z żadną znaną chorobą spichrzeniową glikogenu.⁴⁵⁶

W badaniach tych sulbaktam nie powodował istotnej zmiany w metabolizmie glukozy. Nie zaobserwowano również klinicznie istotnego wpływu na dostępność glukozy u pacjentów z cukrzycą leczonych sulbaktamem z ampicyliną przez ponad 2 tygodnie. Nie przewiduje się magazynowania glikogenu u ludzi po leczeniu sultamycyliną w dawkach terapeutycznych ze względu na osiągane stężenia w osoczu.⁷⁸

Badania toksyczności farmakologicznej wykazały, że połączenie sulbaktamu z innymi antybiotykami (np. z cefoperazonem) nie powoduje nasilenia ich działania toksycznego. Badania toksyczności farmakokinetycznej, zarówno po podaniu jednokrotnym, jak i wielokrotnym, na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że produkty zawierające sulbaktam są dobrze tolerowane.⁹

Poza typowymi reakcjami obserwowanymi podczas antybiotykoterapii (łagodna biegunka lub wymioty) nie wykryto innych oznak toksyczności.¹⁰¹¹

Wpływ na rozrodczość

W badaniach dotyczących reprodukcji na myszach i szczurach, w których stosowano sultamycylinę w dawkach większych niż dawki stosowane u ludzi, nie wykazano oznak zmniejszenia płodności ani uszkodzenia płodu.¹²¹³¹⁴

Badania nad wpływem sulbaktamu na rozrodczość wykazały, że podawanie sulbaktamu w monoterapii w dawkach do 500 mg/kg/dobę lub sulbaktamu w skojarzeniu z cefoperazonem w dawce 500/500 mg/kg/dobę samcom szczurów przez 62 dni przed kopulacją oraz samicom szczurów przez 14 dni przed kopulacją, a następnie kontynuowanie podawania leków przez 7 dni nie powodowało żadnego wpływu na płodność.¹⁵¹⁶

Podczas podawania cefoperazonu i sulbaktamu podskórnie noworodkom szczura przez okres jednego miesiąca stwierdzono zmniejszenie masy jąder oraz występowanie niedojrzałych cewek w grupie zwierząt, którym podawano substancje czynne w dawkach (300 mg + 300 mg)/kg m.c./dobę. Nie wiadomo jednak, czy wynik testu miał związek z podawaniem badanego produktu, ponieważ stwierdzono duże różnice osobnicze pod względem stopnia dojrzałości jąder u noworodków szczura, a u zwierząt z grupy kontrolnej także obserwowano występowanie niedojrzałych jąder. Nie zaobserwowano takich zjawisk u młodych psów, którym podawano substancje czynne produktu w dawkach ponad 10-krotnie większych od dawek odpowiadających dawkom stosowanym u osobników dorosłych.¹⁷

Genotoksyczność i rakotwórczość

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczości sulbaktamu. W licznych badaniach ani sulbaktam, ani ampicylina nie wykazały znaczących działań mutagennych.¹⁸¹⁹²⁰

^{10 g/kg u myszy po leczeniu per os, podczas gdy wartość ta wynosiła około 3,6 g/kg po podaniu dożylnym. Odpowiadające im wartości u szczurów wynosiły odpowiednio >4 g/kg i 3,4 g/kg.”>21
10 g/kg u myszy po podaniu per os, podczas gdy wartość ta wynosiła około 3,6 g/kg po podaniu dożylnym. Odpowiednie wartości u szczurów wynosiły odpowiednio > 4 g/kg i 3,4 g/kg.”>22
6000 mg/kg mc. U samców i samic myszy, LD50 po podaniu dożylnym wynosi odpowiednio około 6900 mg/kg mc. i 7400 mg/kg mc., a po podaniu dootrzewnowym wynosi >6000 mg/kg mc. U suk rasy beagle, LD50 po podaniu dożylnym wynosi 2000 mg/kg mc.”>23}