Właściwości farmakodynamiczne
Sulbaktam

Mechanizm działania sulbaktamu

Sulbaktam jest nieodwracalnym inhibitorem beta-laktamaz, który wykazuje kluczowe znaczenie w przełamywaniu oporności bakterii na antybiotyki beta-laktamowe. W badaniach biochemicznych przeprowadzonych na bezkomórkowych systemach bakteryjnych potwierdzono, że sulbaktam nieodwracalnie hamuje większość istotnych klinicznie beta-laktamaz wytwarzanych przez drobnoustroje oporne na działanie penicyliny.^{1 2}

Pomimo ograniczonego samodzielnego działania przeciwbakteryjnego, sulbaktam wykazuje wyjątkową wartość kliniczną dzięki zdolności do ochrony antybiotyków beta-laktamowych przed enzymatyczną degradacją. Własne działanie przeciwbakteryjne sulbaktamu ogranicza się głównie do szczepów z rodzaju Neisseriaceae oraz Acinetobacter.^{3 4}

Mechanizm działania sulbaktamu polega również na wiązaniu się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP) w ścianie komórkowej bakterii. To dodatkowe działanie powoduje, że niektóre szczepy wrażliwe stają się jeszcze bardziej podatne na działanie połączenia sulbaktamu z antybiotykiem beta-laktamowym niż na działanie samego antybiotyku.^{5 6}

Działanie synergiczne sulbaktamu

Wartość terapeutyczna sulbaktamu przejawia się przede wszystkim w jego zdolności do działania synergicznego z antybiotykami beta-laktamowymi. Potencjał sulbaktamu, polegający na zapobieganiu rozkładowi penicylin i cefalosporyn przez bakterie oporne, został potwierdzony w szeregu badań z użyciem szczepów opornych.⁷

Możliwość ochronnego działania sulbaktamu poprzez hamowanie rozkładu penicylin i cefalosporyn przez oporne drobnoustroje potwierdzono w badaniach na komórkach opornych szczepów. W tych badaniach sulbaktam wykazywał istotne działanie synergiczne z penicylinami i cefalosporynami.⁸

Efekt synergiczny między sulbaktamem a antybiotykami beta-laktamowymi jest szczególnie wyraźny w przypadku połączeń z cefoperazonem, gdzie obserwowano 4-krotne zmniejszenie minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla takiego skojarzenia w porównaniu do MIC poszczególnych składników stosowanych osobno.⁹

Szczepy wykazujące synergizm z sulbaktamem

Wykazano, że sulbaktam działa synergicznie z antybiotykami beta-laktamowymi przeciwko wielu patogenom klinicznym, w tym:¹⁰

• Haemophilus influenzae
• Bacteroides species
• Staphylococcus species
• Acinetobacter calcoaceticus
• Enterobacter aerogenes
• Escherichia coli
• Proteus mirabilis
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Citrobacter freundii
• Enterobacter cloacae
• Citrobacter diversus

¹¹

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Połączenia sulbaktamu z antybiotykami beta-laktamowymi, najczęściej z ampicyliną lub cefoperazonem, charakteryzują się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego obejmującym zarówno bakterie Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne, w tym wiele szczepów opornych na same antybiotyki beta-laktamowe.¹²

Aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich

Połączenia sulbaktamu skutecznie działają na następujące bakterie Gram-dodatnie:^{13 14}

• Staphylococcus aureus – w tym szczepy wrażliwe na metycylinę oraz szczepy wytwarzające i niewytwarzające penicylinazy
• Staphylococcus epidermidis – w tym szczepy oporne na penicylinę i niektóre szczepy oporne na metycylinę
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A)
• Streptococcus agalactiae (paciorkowce beta-hemolizujące z grupy B)
• Większość innych szczepów paciorkowców beta-hemolizujących
• Streptococcus faecalis i inne gatunki z rodzaju Streptococcus
• Wiele szczepów Enterococcus faecalis (enterokoki)

^{15 16 17}

Aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych

Sulbaktam w połączeniu z antybiotykami beta-laktamowymi wykazuje istotną aktywność przeciwko następującym bakteriom Gram-ujemnym:^{18 19}

• Haemophilus influenzae i parainfluenzae – zarówno szczepy wytwarzające beta-laktamazę, jak i niewytwarzające beta-laktamazy
• Moraxella catarrhalis
• Escherichia coli
• Bakterie z rodzaju Klebsiella
• Bakterie z rodzaju Proteus (indolo-dodatnie i indolo-ujemne)
• Bakterie z rodzaju Enterobacter
• Morganella morganii
• Bakterie z rodzaju Citrobacter
• Pseudomonas aeruginosa i kilka innych gatunków Pseudomonas
• Acinetobacter baumannii
• Neisseria gonorrhoeae i Neisseria meningitidis
• Bordetella pertussis
• Serratia species (w tym S. marcescens)
• Providencia rettgeri i inne Providencia species
• Salmonella i Shigella species
• Yersinia enterocolitica

^{20 21 22}

Aktywność wobec bakterii beztlenowych

Połączenia sulbaktamu wykazują aktywność przeciwko bakteriom beztlenowym, w tym:^{23 24}

• Bacteroides fragilis i gatunki pokrewne
• Inne gatunki Bacteroides i Fusobacterium species
• Ziarenkowce Gram-dodatnie i Gram-ujemne (w tym Peptococcus, Peptostreptococcus i Veillonella species)
• Pałeczki Gram-dodatnie (w tym Clostridium, Eubacterium i Lactobacillus species)

^{25 26}

Wartości graniczne wrażliwości

Kliniczne wartości graniczne MIC dla sulbaktamu w połączeniu z antybiotykami beta-laktamowymi zostały określone przez EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). W przypadku połączenia sulbaktamu z ampicyliną, na potrzeby badań wrażliwości stężenie sulbaktamu zostało ustalone i wynosi 4 mg/L.²⁷

^{8 […] Staphylococcus spp. Uwaga Uwaga […] Enterococcus ≤ 4 > 8 […] Streptococcus groups A, B, C i G Uwaga Uwaga […] Streptococcus pneumoniae Uwaga Uwaga […] Grupa streptococci viridans Uwaga Uwaga […] Haemophilus influenza ≤ 1 > 1 […] Moraxella catarrhalis ≤ 1 > 1 […] Bakterie beztlenowe Gram-dodanie z wyjątkiem Clostridium difficile ≤ 4 > 8 […] Bakterie beztlenowe Gram-ujemne ≤ 4 > 8 […] Wartości graniczne (PK/PD) niezależne od gatunku bakterii ≤ 2 > 8″>28}

Interpretacja wyników badań wrażliwości

Przy interpretacji wyników badań wrażliwości na połączenia sulbaktamu z antybiotykami beta-laktamowymi należy uwzględnić następujące aspekty:²⁹

• Wynik „wrażliwy” oznacza, że drobnoustrój wywołujący zakażenie prawdopodobnie będzie reagował na leczenie sulbaktamem w połączeniu z antybiotykiem beta-laktamowym.
• Wynik „oporny” oznacza, że drobnoustrój prawdopodobnie nie będzie reagował na leczenie.
• Wynik „średnio wrażliwy” wskazuje, że drobnoustrój może być wrażliwy na połączenie antybiotyku z sulbaktamem przy zastosowaniu większych dawek lub gdy zakażenie jest ograniczone do tkanek lub płynów ustrojowych, w których występuje duże stężenie antybiotyku.

³⁰

Mechanizmy oporności bakterii

Chociaż sulbaktam skutecznie przełamuje wiele mechanizmów oporności bakterii na antybiotyki beta-laktamowe, istnieją pewne ograniczenia w jego zastosowaniu. Częstość występowania oporności nabytej na połączenia sulbaktamu z antybiotykami beta-laktamowymi może się różnić w zależności od gatunku bakterii, lokalizacji geograficznej, a nawet między różnymi oddziałami tego samego szpitala.^{31 32}

Warto zaznaczyć, że podobnie jak inne antybiotyki beta-laktamowe, połączenia sulbaktamu z antybiotykami beta-laktamowymi nie są skuteczne w zakażeniach wywołanych przez Chlamydia i Mycoplasma.^{33 34}

Mechanizmy oporności gronkowców

Szczególną uwagę należy zwrócić na mechanizmy oporności u gronkowców. Większość szczepów Staphylococcus aureus wytwarza penicylinazy, a niektóre są dodatkowo oporne na metycylinę. Każdy z tych mechanizmów powoduje oporność na benzylopenicylinę, fenoksymetylopenicylinę, ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę i tikarcylinę.³⁵

Izolaty wykazujące wrażliwość na benzylopenicylinę i cefoksytynę można uznać za wrażliwe na wszystkie penicyliny. Natomiast izolaty oporne na benzylopenicylinę, ale wrażliwe na cefoksytynę, są wrażliwe na kombinacje antybiotyków z inhibitorami beta-laktamaz (w tym z sulbaktamem), penicyliny izoksazolilowe oraz nafcylinę.³⁶

W przypadku szczepów Staphylococcus aureus opornych na metycylinę (MRSA), kombinacje sulbaktamu z antybiotykami beta-laktamowymi również nie wykazują skuteczności klinicznej, a izolaty oporne na cefoksytynę należy uznać za oporne na wszystkie penicyliny.³⁷

Problemy interpretacyjne u innych bakterii

Przy ocenie wyników badań wrażliwości paciorkowców na połączenia sulbaktamu z antybiotykami beta-laktamowymi warto pamiętać, że:³⁸

• O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na penicyliny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę (wskazania inne niż zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych).
• W przypadku Streptococcus pneumoniae i paciorkowców z grupy viridans stosuje się test krążkowy z oksacyliną lub oznaczenie MIC dla benzylopenicyliny jako badanie przesiewowe w kierunku mechanizmów oporności na antybiotyki beta-laktamowe.
• Dla enterokoków, wrażliwość na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (z inhibitorem beta-laktamazy lub bez) wnioskuje się na podstawie wrażliwości na ampicylinę.

^{39 40}